Influence du statut BRAF et PIK3K sur l'efficacité du 5-fluorouracile/leucovorine/oxaliplatine (FOLFIRI) plus bevacizumab ou cetuximab chez les patients atteints de carcinome colorectal métastatique de type sauvage RAS et < 3 cellules tumorales circulantes (CTC) (VISNU-2)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé du patient par écrit.
2. Âge entre 18 et 70 ans.
3. ECOG 0-1.
4. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
5. Confirmation histologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum.
6. Échantillon de tissu tumoral disponible pour l'évaluation des gènes RAS, BRAF et PI3K. Pour être inclus dans l'étude, les patients doivent présenter < 3 CTC dans le sang périphérique et RAS de type sauvage présents dans l'échantillon de tissu tumoral.
7. Maladie métastatique de stade IV mesurable avec au moins 1 lésion métastatique mesurable selon les critères RECIST v 1.1 (non éligible à une chirurgie radicale au moment de l'inclusion).
8. Une radiothérapie préalable est autorisée mais doit être terminée au moins 4 semaines avant la randomisation (le cas échéant).
9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois. Les hommes et les femmes participant à cette étude doivent utiliser une contraception adéquate.
11. Le sujet doit avoir la capacité, de l'avis de l'investigateur, de se conformer à toutes les procédures d'étude et aux examens de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique.
2. Traitement antérieur par Bevacizumab ou inhibiteurs de l'EGFR
3. Tout traitement anticancéreux (chimiothérapie, traitement hormonal, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale) dans les 4 semaines précédant la randomisation.
4. Utilisation de tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
5. Preuve clinique ou radiographique de métastases cérébrales.
6. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg lors de mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.
7. Antécédents d'encéphalopathie hypertensive ou de crises hypertensives.
8. Actuel ou antécédent de neuropathie périphérique > ou égal à 1 NCICTCAE.
9. Patients classés comme fragiles selon les critères listés dans le protocole.
10. Maladie cardiovasculaire grave (par ex. AVC, infarctus du myocarde, dans les 6 mois précédant la randomisation). Angor instable, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) ≥ classe II, arythmie nécessitant un traitement dans les 3 mois précédant la randomisation.
11. Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une intervention chirurgicale, embolie pulmonaire, thrombose artérielle périphérique) dans les 6 mois précédant la randomisation.
12. Antécédents d'hémorragie significative / sévère, dans le mois précédant la randomisation.
13. Chirurgie majeure, biopsie chirurgicale ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la randomisation.
14. Biopsie à l'aiguille de gros calibre d'un organe majeur dans les 14 jours précédant la randomisation. La mise en place d'un port d'accès veineux central > ou égal à 7 jours avant la randomisation est autorisée.
15. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
16. INR > 1,5 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. EXEMPTION : les patients sous anticoagulation complète doivent avoir un INR dans la plage [généralement entre 2 et 3 ]. Tout traitement anticoagulant doit être à dose stable avant l'inscription.
17. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation.
18. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
19. Aiguë ou subaiguë d'occlusion intestinale ou antécédent de maladie inflammatoire intestinale.
20. Antécédents de crises convulsives incontrôlées.
21. Antécédents de fibrose pulmonaire, de maladie pulmonaire aiguë ou de pneumonie interstitielle.
22. Utilisation chronique, actuelle ou récente (10 jours avant la première administration du médicament) d'acide acétylsalicylique (aspirine) > 325 mg/jour ou de clopidogrel (75 mg/jour) ou d'autres traitements pouvant provoquer un ulcère gastro-intestinal (l'aspirine à faible dose est autorisée < ou égale à 325 mg/jour).
23. Excrétion urinaire de protéines > ou égale à 2+ (bandelette réactive). Si une protéinurie > ou égale à 2 g est détectée avec une bandelette réactive, un test d'urine sur une période de 24 heures sera effectué et le résultat doit être < ou égal à 1 g/24 heures pour permettre l'inclusion du patient dans l'essai clinique.
24. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou infection chronique par l'hépatite B ou C ou autre infection concomitante grave et non maîtrisée .
25. Infection actuelle > ou égale au grade 2 (NCI-CTCAE).
26. Tout cancer antérieur ou concomitant différent du carcinome colorectal dans les 5 ans précédant le début du traitement. Les sujets atteints de cancers non invasifs traités avec succès, y compris le cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome basocellulaire seront autorisés à participer à l'essai clinique. Ou ces cancers traités avec une intention curative sans preuve de maladie au cours des 5 dernières années au moins
27. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants du bevacizumab, du cetuximab, de l'irinotécan ou du 5-FU/LV.
28. Toute condition médicale, psychologique ou sociale pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
29. Toute situation psychologique, familiale ou géographique interférant avec le suivi adéquat et le respect du protocole d'étude.
30. Les femmes enceintes ou qui allaitent.