Vliv stavu BRAF a PIK3K na účinnost 5-fluorouracilu/leukovorinu/oxaliplatiny (FOLFIRI) plus bevacizumab nebo cetuximab u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS a < 3 cirkulujícími nádorovými buňkami (CTC) (VISNU-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas pacienta písemně.
2. Věk mezi 18-70 lety.
3. ECOG 0-1.
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
5. Histologické potvrzení adenokarcinomu tlustého střeva nebo konečníku.
6. Vzorek nádorové tkáně dostupný pro hodnocení genů RAS, BRAF a PI3K. Aby byli pacienti zařazeni do studie, měli by mít < 3 CTC v periferní krvi a RAS divokého typu přítomné ve vzorku nádorové tkáně.
7. Měřitelné metastatické onemocnění stadia IV s alespoň 1 měřitelnou metastatickou lézí podle kritérií RECIST v 1.1 (nevhodné pro radikální operaci v době zařazení).
8. Předchozí radioterapie je povolena, ale musí být dokončena alespoň 4 týdny před randomizací (pokud je to relevantní).
9. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Ženy po menopauze musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců. Muži i ženy účastnící se této studie musí používat vhodnou antikoncepci.
11. Subjekt musí mít podle názoru zkoušejícího schopnost vyhovět všem postupům studie a následným vyšetřením.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění.
2. Předchozí léčba bevacizumabem nebo inhibitory EGFR
3. Jakákoli protinádorová léčba (chemoterapie, hormonální léčba, ozařování, operace, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) do 4 týdnů před randomizací.
4. Užijte jakýkoli hodnocený lék během 4 týdnů před zahájením léčby.
5. Klinický nebo rentgenový průkaz mozkových metastáz.
6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg při opakovaném měření) navzdory optimálnímu lékařskému řízení.
7. Předchozí anamnéza hypertenzní encefalopatie nebo hypertenzních krizí.
8. Současná nebo anamnéza periferní neuropatie > nebo rovná 1 NCICTCAE.
9. Pacienti klasifikovaní jako křehcí podle kritérií uvedených v protokolu.
10. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. AVC, infarkt myokardu, do 6 měsíců před randomizací). Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ II. třída, arytmie, která vyžaduje léčbu do 3 měsíců před randomizací.
11. Významné cévní onemocnění (např. aneurismus aorty vyžadující chirurgický zákrok, plicní embolie, trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací.
12. Předchozí anamnéza významného krvácení / závažného krvácení do 1 měsíce před randomizací.
13. Velký chirurgický výkon, otevřená chirurgická biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před randomizací.
14. Biopsie velkého vývrtu jehlou velkého orgánu během 14 dnů před randomizací. Umístění centrálního venózního přístupového portu > nebo rovné 7 dnům před randomizací je povoleno.
15. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
16. INR >1,5 během 14 dnů před zahájením studijní léčby. VÝJIMKA: pacienti na plné antikoagulaci musí mít INR v rozmezí [obvykle mezi 2-3]. Jakákoli antikoagulační léčba musí být před zařazením na stabilní dávkování.
17. Anamnéza předchozí břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před randomizací.
18. Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
19. Akutní nebo subakutní střevní okluze nebo anamnéza střevního zánětlivého onemocnění.
20. Historie nekontrolovaných křečových krizí.
21. Plicní fibróza, akutní plicní onemocnění nebo intersticiální pneumonie v anamnéze.
22. Chronické, aktuální nebo nedávné užívání (10 dní před prvním podáním léku) kyseliny acetylsalicylové (aspirin) > 325 mg/den nebo klopidogrelu (75 mg/den) nebo jiné léčby, které mohou způsobit gastrointestinální vřed (nízké dávky aspirinu jsou povoleny < nebo stejné až 325 mg/den).
23. Vylučování bílkovin močí > nebo rovné 2+ (proužek). Pokud je pomocí měrky detekována proteinurie > nebo 2 g, bude proveden 24hodinový test moči a výsledek by měl být < nebo rovný 1 g/24 hodin, aby bylo možné pacienta zařadit do klinické studie.
24. Známá infekce virem lidské imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C nebo jiná nekontrolovaná, závažná souběžná infekce.
25. Aktuální infekce > nebo rovna 2. stupni (NCI-CTCAE).
26. Jakákoli předchozí nebo souběžná rakovina odlišná od kolorektálního karcinomu během 5 let před zahájením léčby. Subjekty s úspěšně léčenými, neinvazivními rakovinami, včetně karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomem, se budou moci zúčastnit klinické studie. Nebo rakovina léčená s kurativním záměrem bez důkazů onemocnění v posledních nejméně 5 letech
27. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu, cetuximabu, irinotekanu nebo 5-FU/LV.
28. Jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
29. Jakákoli psychologická, rodinná nebo geografická situace, která narušuje adekvátní sledování a dodržování protokolu studie.
30. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.