Djup hjärnstimulering för svår tvångssyndrom

VS/VC och STN är båda "stationer" i neurala kretsar som anses vara dysfunktionella vid OCD. Den framstående neurobiologiska modellen för OCD implicerar abnormiteter i orbitofrontal cortex (OFC), främre cingulate cortex (ACC) och ventral striatum. Dessa strukturer är integrerade i limbiska kortiko-striatala-talamo-kortikala kretsar, varvid kortikala utsignaler synapsar successivt i ventral striatum, ventral pallidum och mediodorsal kärna av thalamus innan de projiceras tillbaka till cortex; inom detta system projicerar pallidum till thalamus antingen direkt eller indirekt via subthalamuskärnan. Det är därför möjligt att den observerade kliniska förbättringen av OCD med DBS beror på högfrekvent elektrisk stimulering som stör onormal aktivitet i den limbiska kretsen och att detta kan erhållas på någon av de två målställena. Det ventrala striatumet och STN tros dock ha separata funktioner, viktiga på olika sätt för att modulera informationsbehandling i de kortiko-striatala-talamo-kortikala kretsarna som är nödvändiga för kontroll av beteendet. Således, även om både VS/VC och STN DBS påverkar samma neurala krets, kan deras verkningsmekanism vara helt olika och stimulering på var och en av dessa platser kan ha unika effekter på symtomdimensionerna av OCD.

Bevis för olika kliniska effekter kommer från fynd att VS/VC DBS producerade tidig och ibland dramatisk humörhöjning och ångestminskning innan förbättring av tvångstankar och tvångshandlingar medan STN DBS, samtidigt som de minskade tvångstankar och tvångshandlingar, inte hade någon effekt på känslor. Denna observation är relevant eftersom humör och ångest är signifikanta symtomdimensioner vid OCD och ökningar eller minskningar av svårighetsgraden av ångest eller depression i allmänhet åtföljs av parallella förändringar i svårighetsgraden av tvångstankar/tvång. Det ventrala striatumet, förutom att vara det första målet för OFC/ACC-kortikala utgångar, tar emot input från amygdala och mellanhjärnans dopaminerga neuroner, som tillsammans ger den emotionella och motiverande impulsen för målinriktat beteende. Det ventrala striatum är därför i en unik position, genom sitt engagemang i limbiska kortiko-striato-thalamo-kortikala kretsar, för att påverka den kognitiva och motoriska bearbetningen i parallella kretsar som är förberedande för handlingsval och ytterst manifesteras i tankar och handlingar. Denys och kollegor föreslog att VS/VC DBS påverkar OCD-symtom via dess effekt på ångest och humör. För att ta detta vidare, antar utredarna att stimulering av ventrala striatala neuroner påverkar förstärkningsinlärning och känslobearbetning och därigenom förbättrar humöret och minskar ångest och resulterar i en minskning av intensiteten av tvångstankar och tvångshandlingar.

STN DBS å andra sidan kan ha en mer direkt effekt på tvångstankar och tvångshandlingar. Den limbiska STN, liksom den ventrala striatum, är i en unik position för att påverka beteendeutdata från kortiko-striatal-thalamo-kortikala kretsar. Detta beror på att STN tar emot en direkt projektion från den högra nedre frontala cortex som fungerar som en "hyperdirekt väg", vars aktivering åsidosätter neural bearbetning i den direkta cortico-striato-pallidotalamus-vägen. Detta resulterar i hämning av pågående, planerade handlingar och tankar. Utredare antar därför att, via denna hämmande mekanism, möjliggör stimulering av STN-neuroner OCD-patienter att avbryta sina repetitiva tankar och handlingar vilket resulterar i en minskning av tvångstankar och tvångshandlingar.

Följaktligen förutspås DBS på båda ställena, på grund av olika verkningsmekanismer, vara kliniskt mer effektiva än stimulering av endera ställena ensam. Det följer också att om det finns två mekanismer som medierar OCD-förbättring, bör detta vara uppenbart i olika mönster av kognitiva och neurofysiologiska effekter efter DBS. I den föreslagna studien kommer utredarna att testa dessa förutsägelser kliniskt och experimentellt genom att använda paradigm utformade för att skilja de två hypotetiska verkningsmekanismerna.

Huvudsyftet med KBT är att göra det möjligt för OCD-patienter att få större kontroll över beteendet så att de kan hämma sina repetitiva tankar och handlingar och byta till mer meningsfulla alternativ. En onormal mekanism som bidrar till sådan kognitiv inflexibilitet tros vara avtrubbning av värdet av positiv och negativ förstärkning som normalt används för att styra svar och är beroende av intakta OFC-striatala neurala kretsar. Dysfunktion av detta kognitiva kontrollsystem har visats hos första gradens kliniskt opåverkade släktingar till OCD-patienter, vilket bekräftar denna mekanism som en neurobiologisk fenotyp av OCD 15. Det antas därför att DBS av VS/VC kommer att förbättra bearbetningen av förstärkande stimuli och att detta kommer inte bara att resultera i förhöjt humör och minskning av ångest utan också i ökad kognitiv flexibilitet. Utredarna kommer att testa detta genom att mäta effektiviteten av VS/VC DBS på kliniska mått på humör, ångest, tvångstankar och tvångshandlingar och relatera dessa till förändringar i förstärkningsinlärning och emotionell bearbetning med hjälp av kognitiva uppgifter känsliga för OCD som mäter förmågan att reagera på lämpligt sätt på förstärkning. oförutsedda händelser.

Uppmärksamhetsprocesser tros också bidra till försämrad beteendekontroll vid OCD. Att kunna stoppa eller hämma planerade handlingar när miljöförhållandena förändras beror på funktionen hos den högra inferior kortikala-STN hyperdirekta vägen och kan operationaliseras genom att mäta stoppsignalens reaktionstid (SSRT). Fyndet av specifik förlängning av SSRT hos OCD-patienter och deras opåverkade första gradens släktingar tyder på att denna kognitiva abnormitet också är en fenotyp av OCD. Även om det neurala substratet för denna mekanism inte involverar den limbiska kortiko-striato-pallidotalamuskretsen, tyder nyligen på att neurala system utanför denna krets, som involverar den högra nedre frontala cortex, är nedsatt vid OCD. Utredarna antar därför att STN DBS tillåter hämning av repetitiva tankar och handlingar vid OCD genom att underlätta verkan av den hyperdirekta vägen från den högra nedre frontala cortex till STN. Utredarna kommer att testa detta genom att mäta effektiviteten av STN DBS på tvångstankar och tvångshandlingar och relatera dessa till förändringar i SSRT och prestanda på andra uppgifter som är känsliga för höger inferior frontal cortex funktion som mäter förmågan att hämma pre-potenta tendenser.

OCD-symtom och kognitiv försämring kan förmedlas av onormal kortikal excitabilitet på grund av avvikande långtidsdepression (LTD) synaptisk plasticitet och/eller reducerad gamma-aminosmörsyra (GABA)-medierad intrakortikal hämning. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) kan användas för att mäta dessa neurofysiologiska processer på ett säkert sätt hos patienter som genomgår DBS och båda avvikelserna har visat sig normaliseras efter DBS vid andra störningar. Utredarna kommer att använda TMS för att bedöma dessa neurala processer före och efter DBS hos OCD-patienter och testa om det finns differentiella förändringar från de två DBS-ställena och om kombinerad VS/VC och STN DBS ger mer kraftfulla förbättringar som är förenliga med vår hypotes om den överlägsna kliniska effekterna av detta tillstånd. Utredarna kommer att mäta intrakortikal hämning inte bara i vila utan även under förutseendet av förstärkning, som tidigare visat sig påverka motorisk cortex-excitabilitet och som utredarna förutspår kommer att påverkas specifikt av VS/VC DBS.