Estimulación cerebral profunda para el trastorno obsesivo compulsivo grave

Tanto el VS/VC como el STN son 'estaciones' en el circuito neural que se piensa que son disfuncionales en el TOC. El modelo neurobiológico preeminente de TOC implica anomalías de la corteza orbitofrontal (OFC), la corteza cingulada anterior (ACC) y el cuerpo estriado ventral. Estas estructuras son parte integral del circuito límbico cortico-estriado-tálamo-cortical mediante el cual las salidas corticales hacen sinapsis sucesivamente en el estriado ventral, el pálido ventral y el núcleo mediodorsal del tálamo antes de proyectarse de nuevo a la corteza; dentro de este sistema, el pallidum se proyecta al tálamo ya sea directa o indirectamente a través del núcleo subtalámico. Por lo tanto, es posible que la mejoría clínica observada en el TOC con DBS se deba a que la estimulación eléctrica de alta frecuencia interrumpe la actividad anormal en el circuito límbico y que esto se puede obtener en cualquiera de los dos sitios objetivo. Sin embargo, se cree que el estriado ventral y el STN tienen funciones separadas, importantes de diferentes maneras para modular el procesamiento de la información en el circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical esencial para el control del comportamiento. Por lo tanto, aunque tanto VS/VC como STN DBS afectan el mismo circuito neural, su mecanismo de acción puede ser bastante diferente y la estimulación en cada una de estas ubicaciones puede tener efectos únicos en las dimensiones de los síntomas del TOC.

La evidencia de diferentes efectos clínicos proviene de los hallazgos de que VS/VC DBS produjo una elevación del estado de ánimo y una reducción de la ansiedad tempranas y, a veces, dramáticas antes de mejorar las obsesiones y las compulsiones, mientras que STN DBS, aunque disminuyó las obsesiones y las compulsiones, no tuvo ningún efecto sobre la emoción. Esta observación es relevante porque el estado de ánimo y la ansiedad son dimensiones significativas de los síntomas en el TOC y los aumentos o disminuciones en la gravedad de la ansiedad o la depresión generalmente van acompañados de cambios paralelos en la gravedad de las obsesiones/compulsiones. El cuerpo estriado ventral, además de ser el primer objetivo de las salidas corticales de la OFC/ACC, recibe entradas de la amígdala y las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, que en conjunto proporcionan el ímpetu emocional y motivacional para el comportamiento dirigido a un objetivo. Por lo tanto, el cuerpo estriado ventral se encuentra en una posición única, a través de su participación en el circuito límbico cortico-estriado-tálamo-cortical, para influir en el procesamiento cognitivo y motor en circuitos paralelos que es preparatorio para la selección de acciones y, en última instancia, se manifiesta en pensamientos y acciones. Denys y sus colegas propusieron que VS/VC DBS influye en los síntomas del TOC a través de su efecto sobre la ansiedad y el estado de ánimo. Llevando esto más lejos, los investigadores plantean la hipótesis de que la estimulación de las neuronas estriatales ventrales influye en el aprendizaje por refuerzo y el procesamiento de las emociones, mejorando así el estado de ánimo y reduciendo la ansiedad y dando como resultado una disminución en la intensidad de las obsesiones y las compulsiones.

STN DBS, por otro lado, puede tener un efecto más directo sobre las obsesiones y las compulsiones. El STN límbico, como el cuerpo estriado ventral, se encuentra en una posición única para influir en las salidas de comportamiento de los circuitos cortico-estriatales-tálamo-corticales. Esto se debe a que el STN recibe una proyección directa de la corteza frontal inferior derecha que actúa como una "vía hiperdirecta", cuya activación anula el procesamiento neural en la vía directa cortico-estriado-pálido-talámica. Esto da como resultado la inhibición de los actos y pensamientos planeados y en curso. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que, a través de este mecanismo inhibidor, la estimulación de las neuronas del STN permite a los pacientes con TOC interrumpir sus pensamientos y acciones repetitivos, lo que da como resultado una disminución de las obsesiones y las compulsiones.

En consecuencia, se predice que la DBS en ambos sitios, debido a los diferentes mecanismos de acción, será clínicamente más eficaz que la estimulación de cualquiera de los sitios solo. También se deduce que si hay dos mecanismos que intervienen en la mejora del TOC, esto debería ser evidente en diferentes patrones de efectos cognitivos y neurofisiológicos después de la estimulación cerebral profunda. En el estudio propuesto, los investigadores probarán estas predicciones clínica y experimentalmente mediante el uso de paradigmas diseñados para distinguir los dos mecanismos de acción hipotéticos.

El objetivo principal de la TCC es permitir que los pacientes con TOC obtengan un mayor control sobre el comportamiento para que puedan inhibir sus pensamientos y actos repetitivos y cambiar a alternativas más significativas. Se cree que un mecanismo anormal que contribuye a tal inflexibilidad cognitiva es la reducción del valor del refuerzo positivo y negativo que normalmente se usa para guiar las respuestas y que depende de un circuito neural intacto de OFC-estriatal. La disfunción de este sistema de control cognitivo se ha demostrado en familiares de pacientes con TOC de primer grado clínicamente no afectados, lo que confirma este mecanismo como un fenotipo neurobiológico del TOC 15. esto dará como resultado no solo una elevación del estado de ánimo y una reducción de la ansiedad, sino también una mayor flexibilidad cognitiva. Los investigadores probarán esto midiendo la efectividad de VS/VC DBS en medidas clínicas de estado de ánimo, ansiedad, obsesiones y compulsiones y relacionando esto con cambios en el aprendizaje por refuerzo y el procesamiento emocional utilizando tareas cognitivas sensibles al TOC que miden la capacidad de responder apropiadamente al refuerzo. contingencias.

También se cree que los procesos atencionales contribuyen al deterioro del control conductual en el TOC. Ser capaz de detener o inhibir los actos planificados cuando cambian las circunstancias ambientales depende de la función de la vía hiperdirecta cortical inferior derecha-STN y se puede poner en práctica midiendo el tiempo de reacción de la señal de parada (SSRT). El hallazgo de una prolongación específica de la SSRT en pacientes con TOC y sus familiares de primer grado no afectados sugiere que esta anomalía cognitiva también es un fenotipo de TOC. Aunque el sustrato neural de este mecanismo no involucra el circuito límbico cortico-estriado-pálido-talámico, la evidencia reciente sugiere que los sistemas neurales fuera de este circuito, que involucran la corteza frontal inferior derecha, están dañados en el TOC. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que STN DBS permite la inhibición de pensamientos y actos repetitivos en el TOC al facilitar la acción de la vía hiperdirecta desde la corteza frontal inferior derecha hasta STN. Los investigadores probarán esto midiendo la efectividad de STN DBS en las obsesiones y compulsiones y relacionando esto con los cambios en SSRT y el desempeño en otras tareas sensibles a la función de la corteza frontal inferior derecha que miden la capacidad de inhibir las tendencias prepotentes.

Los síntomas del TOC y el deterioro cognitivo pueden estar mediados por una excitabilidad cortical anormal debido a una plasticidad sináptica aberrante de depresión a largo plazo (LTD) y/o una reducción de la inhibición intracortical mediada por el ácido gamma-aminobutírico (GABA). La estimulación magnética transcraneal (TMS) se puede utilizar para medir estos procesos neurofisiológicos de forma segura en pacientes que se someten a DBS y se ha demostrado que ambas anomalías se normalizan después de DBS en otros trastornos. Los investigadores utilizarán TMS para evaluar estos procesos neurales antes y después de DBS en pacientes con TOC y probarán si hay cambios diferenciales de los dos sitios de DBS y si VS/VC combinados y STN DBS producen mejoras más vigorosas compatibles con nuestra hipótesis con respecto a la clínica superior. efectos de esta condición. Los investigadores medirán la inhibición intracortical no solo en reposo sino también durante la anticipación del refuerzo, que anteriormente se demostró que afecta la excitabilidad de la corteza motora y que los investigadores predicen que se verá afectada específicamente por VS/VC DBS.