Estimulação cerebral profunda para transtorno obsessivo-compulsivo grave

O VS/VC e STN são ambos 'estações' no circuito neural considerado disfuncional no TOC. O preeminente modelo neurobiológico do TOC implica anormalidades do córtex orbitofrontal (OFC), córtex cingulado anterior (ACC) e estriado ventral. Essas estruturas são parte integrante do circuito límbico cortico-estriatal-tálamo-cortical por meio do qual as saídas corticais fazem sinapse sucessivamente no estriado ventral, no pálido ventral e no núcleo mediodorsal do tálamo antes de se projetar de volta ao córtex; dentro desse sistema, o pálido se projeta para o tálamo direta ou indiretamente via núcleo subtalâmico. Portanto, é possível que a melhora clínica observada no TOC com DBS seja devida à estimulação elétrica de alta frequência que interrompe a atividade anormal no circuito límbico e que isso pode ser obtido em qualquer um dos dois locais-alvo. No entanto, acredita-se que o estriado ventral e o STN tenham funções separadas, importantes de maneiras diferentes para modular o processamento de informações no circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical essencial para o controle do comportamento. Assim, embora VS/VC e STN DBS afetem o mesmo circuito neural, seu mecanismo de ação pode ser bastante diferente e a estimulação em cada um desses locais pode ter efeitos únicos nas dimensões dos sintomas do TOC.

A evidência de diferentes efeitos clínicos vem de descobertas de que VS/VC DBS produziu elevação precoce e às vezes dramática do humor e redução da ansiedade antes da melhora nas obsessões e compulsões, enquanto STN DBS, embora diminuísse obsessões e compulsões, não teve efeito sobre a emoção. Essa observação é relevante porque o humor e a ansiedade são dimensões significativas dos sintomas no TOC e aumentos ou reduções na gravidade da ansiedade ou depressão geralmente são acompanhados por mudanças paralelas na gravidade das obsessões/compulsões. O corpo estriado ventral, além de ser o primeiro alvo das saídas corticais do OFC/ACC, recebe entradas dos neurônios dopaminérgicos da amígdala e do mesencéfalo, que juntos fornecem o ímpeto emocional e motivacional para o comportamento dirigido a um objetivo. O estriado ventral está, portanto, em uma posição única, por meio de seu envolvimento no circuito límbico cortico-estriato-tálamo-cortical, para influenciar o processamento cognitivo e motor em circuitos paralelos que é preparatório para a seleção de ações e, finalmente, manifestado em pensamentos e ações. Denys e seus colegas propuseram que VS/VC DBS influencia os sintomas do TOC por meio de seu efeito na ansiedade e no humor. Levando isso adiante, os investigadores levantam a hipótese de que a estimulação dos neurônios estriados ventrais influencia o aprendizado por reforço e o processamento de emoções, melhorando assim o humor e reduzindo a ansiedade e resultando em uma diminuição na intensidade de obsessões e compulsões.

STN DBS, por outro lado, pode ter um efeito mais direto sobre obsessões e compulsões. O STN límbico, como o estriado ventral, está em uma posição única para influenciar as saídas comportamentais do circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical. Isso ocorre porque o STN recebe uma projeção direta do córtex frontal inferior direito que atua como uma 'via hiperdireta', cuja ativação substitui o processamento neural na via cortico-estriato-palido-talâmica direta. Isso resulta na inibição de atos e pensamentos planejados e em andamento. Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que, por meio desse mecanismo inibitório, a estimulação dos neurônios STN permite que os pacientes com TOC interrompam seus pensamentos e ações repetitivas, resultando em uma diminuição das obsessões e compulsões.

Consequentemente, prevê-se que o DBS em ambos os locais, devido aos diferentes mecanismos de ação, seja clinicamente mais eficaz do que a estimulação de qualquer um dos locais isoladamente. Segue-se também que, se houver dois mecanismos mediando a melhora do TOC, isso deve ser evidente em diferentes padrões de efeitos cognitivos e neurofisiológicos após DBS. No estudo proposto, os investigadores testarão essas previsões clínica e experimentalmente usando paradigmas projetados para distinguir os dois mecanismos hipotéticos de ação.

O principal objetivo da TCC é permitir que os pacientes com TOC obtenham maior controle sobre o comportamento para que possam inibir seus pensamentos e atos repetitivos e mudar para alternativas mais significativas. Acredita-se que um mecanismo anormal que contribui para essa inflexibilidade cognitiva seja o embotamento do valor do reforço positivo e negativo normalmente usado para guiar as respostas e dependente do circuito neural OFC-estriatal intacto. A disfunção desse sistema de controle cognitivo foi demonstrada em parentes de primeiro grau clinicamente não afetados de pacientes com TOC, confirmando assim esse mecanismo como um fenótipo neurobiológico do TOC 15. isso resultará não apenas na elevação do humor e redução da ansiedade, mas também no aumento da flexibilidade cognitiva. Os investigadores irão testar isso medindo a eficácia do VS/VC DBS em medidas clínicas de humor, ansiedade, obsessões e compulsões e relacioná-los a mudanças no aprendizado por reforço e processamento emocional usando tarefas cognitivas sensíveis ao TOC que medem a capacidade de responder adequadamente ao reforço contingências.

Acredita-se também que os processos atencionais contribuam para o controle comportamental prejudicado no TOC. Ser capaz de interromper ou inibir atos planejados quando as circunstâncias ambientais mudam depende da função da via hiperdireta cortical inferior direita do STN e pode ser operacionalizada medindo o tempo de reação do sinal de parada (SSRT). O achado de prolongamento específico do SSRT em pacientes com TOC e seus parentes de primeiro grau não afetados sugere que essa anormalidade cognitiva também é um fenótipo do TOC. Embora o substrato neural desse mecanismo não envolva o circuito límbico córtico-estriato-pálido-talâmico, evidências recentes sugerem que os sistemas neurais fora desse circuito, envolvendo o córtex frontal inferior direito, estão prejudicados no TOC. Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que o STN DBS permite a inibição de pensamentos e atos repetitivos no TOC, facilitando a ação da via hiperdireta do córtex frontal inferior direito para o STN. Os investigadores testarão isso medindo a eficácia do STN DBS em obsessões e compulsões e relacionando-os com mudanças no SSRT e desempenho em outras tarefas sensíveis à função do córtex frontal inferior direito que mede a capacidade de inibir tendências pré-potentes.

Os sintomas do TOC e o comprometimento cognitivo podem ser mediados por excitabilidade cortical anormal devido à plasticidade sináptica aberrante da depressão de longo prazo (LTD) e/ou redução da inibição intracortical mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA). A estimulação magnética transcraniana (TMS) pode ser usada para medir esses processos neurofisiológicos com segurança em pacientes submetidos a DBS e ambas as anormalidades demonstraram normalizar após DBS em outros distúrbios. Os investigadores usarão o TMS para avaliar esses processos neurais antes e depois do DBS em pacientes com TOC e testar se há alterações diferenciais dos dois locais do DBS e se a combinação de VS/VC e STN DBS produz melhorias mais vigorosas compatíveis com nossa hipótese em relação à clínica superior efeitos desta condição. Os investigadores medirão a inibição intracortical não apenas em repouso, mas também durante a antecipação do reforço, previamente demonstrado que afeta a excitabilidade do córtex motor e que os investigadores prevêem que será especificamente afetado por VS/VC DBS.