Stimolazione cerebrale profonda per disturbo ossessivo compulsivo grave

VS/VC e STN sono entrambe "stazioni" nei circuiti neurali ritenute disfunzionali nel disturbo ossessivo compulsivo. Il preminente modello neurobiologico del disturbo ossessivo compulsivo implica anomalie della corteccia orbitofrontale (OFC), della corteccia cingolata anteriore (ACC) e dello striato ventrale. Queste strutture sono parte integrante del circuito limbico cortico-striatale-talamo-corticale per cui le uscite corticali si sinapsi successivamente nello striato ventrale, nel pallido ventrale e nel nucleo mediodorsale del talamo prima di proiettarsi nuovamente alla corteccia; all'interno di questo sistema, il pallidum proietta al talamo direttamente o indirettamente attraverso il nucleo subtalamico. È quindi possibile che il miglioramento clinico osservato nel disturbo ossessivo compulsivo con DBS sia dovuto alla stimolazione elettrica ad alta frequenza che interrompe l'attività anormale nel circuito limbico e che ciò possa essere ottenuto in uno dei due siti target. Tuttavia, si ritiene che lo striato ventrale e l'STN abbiano funzioni separate, importanti in modi diversi per la modulazione dell'elaborazione delle informazioni nel circuito cortico-striatale-talamo-corticale essenziale per il controllo del comportamento. Pertanto, sebbene sia VS/VC che STN DBS influenzino lo stesso circuito neurale, il loro meccanismo d'azione può essere molto diverso e la stimolazione in ciascuna di queste posizioni può avere effetti unici sulle dimensioni dei sintomi del disturbo ossessivo compulsivo.

La prova di diversi effetti clinici deriva dai risultati che la DBS VS/VC ha prodotto un innalzamento dell'umore precoce e talvolta drammatico e una riduzione dell'ansia prima del miglioramento delle ossessioni e delle compulsioni, mentre la DBS STN, pur diminuendo le ossessioni e le compulsioni, non ha avuto alcun effetto sulle emozioni. Questa osservazione è rilevante perché l'umore e l'ansia sono dimensioni sintomatologiche significative nel disturbo ossessivo compulsivo e gli aumenti o le diminuzioni della gravità dell'ansia o della depressione sono generalmente accompagnati da cambiamenti paralleli nella gravità delle ossessioni/compulsioni. Lo striato ventrale, oltre ad essere il primo bersaglio delle uscite corticali OFC/ACC, riceve input dai neuroni dopaminergici dell'amigdala e del mesencefalo, che insieme forniscono l'impulso emotivo e motivazionale per il comportamento diretto all'obiettivo. Lo striato ventrale è quindi in una posizione unica, attraverso il suo coinvolgimento nei circuiti limbico cortico-striato-talamo-corticale, per influenzare l'elaborazione cognitiva e motoria in circuiti paralleli che è preparatoria per la selezione dell'azione e alla fine si manifesta in pensieri e azioni. Denys e colleghi hanno proposto che VS/VC DBS influenzi i sintomi del disturbo ossessivo compulsivo attraverso il suo effetto sull'ansia e sull'umore. Andando oltre, gli investigatori ipotizzano che la stimolazione dei neuroni striatali ventrali influenzi l'apprendimento per rinforzo e l'elaborazione delle emozioni, migliorando così l'umore e riducendo l'ansia e determinando una diminuzione dell'intensità delle ossessioni e delle compulsioni.

STN DBS d'altra parte può avere un effetto più diretto su ossessioni e compulsioni. L'STN limbico, come lo striato ventrale, è in una posizione unica per influenzare le uscite comportamentali dei circuiti cortico-striatale-talamo-corticale. Questo perché il STN riceve una proiezione diretta dalla corteccia frontale inferiore destra che agisce come un "percorso iperdiretto", la cui attivazione prevale sull'elaborazione neurale nel percorso diretto cortico-striato-pallido-talamico. Ciò si traduce nell'inibizione di atti e pensieri in corso e pianificati. Gli investigatori ipotizzano quindi che, attraverso questo meccanismo inibitorio, la stimolazione dei neuroni STN consenta ai pazienti con disturbo ossessivo compulsivo di interrompere i loro pensieri e azioni ripetitivi con conseguente diminuzione delle ossessioni e delle compulsioni.

Di conseguenza, si prevede che la DBS in entrambi i siti, a causa dei diversi meccanismi di azione, sia clinicamente più efficace della stimolazione di entrambi i siti da soli. Ne consegue anche che se ci sono due meccanismi che mediano il miglioramento del disturbo ossessivo compulsivo, ciò dovrebbe essere evidente in diversi modelli di effetti cognitivi e neurofisiologici che seguono la DBS. Nello studio proposto gli investigatori testeranno queste previsioni clinicamente e sperimentalmente utilizzando paradigmi progettati per distinguere i due ipotetici meccanismi di azione.

Lo scopo principale della CBT è consentire ai pazienti con disturbo ossessivo compulsivo di ottenere un maggiore controllo sul comportamento in modo che possano inibire i loro pensieri e azioni ripetitivi e passare ad alternative più significative. Si ritiene che un meccanismo anomalo che contribuisce a tale inflessibilità cognitiva sia l'attenuazione del valore del rinforzo positivo e negativo normalmente utilizzato per guidare le risposte e dipendente da circuiti neurali OFC-striatali intatti. La disfunzione di questo sistema di controllo cognitivo è stata dimostrata nei parenti di primo grado clinicamente non affetti di pazienti con disturbo ossessivo compulsivo, confermando così questo meccanismo come un fenotipo neurobiologico del disturbo ossessivo compulsivo 15. ciò si tradurrà non solo in un aumento dell'umore e in una riduzione dell'ansia, ma anche in una maggiore flessibilità cognitiva. I ricercatori lo testeranno misurando l'efficacia della VS/VC DBS su misure cliniche di umore, ansia, ossessioni e compulsioni e le metteranno in relazione con i cambiamenti nell'apprendimento per rinforzo e nell'elaborazione emotiva utilizzando compiti cognitivi sensibili al disturbo ossessivo compulsivo che misurano la capacità di rispondere in modo appropriato al rinforzo contingenze.

Si ritiene inoltre che i processi attenzionali contribuiscano al controllo comportamentale alterato nel disturbo ossessivo compulsivo. Essere in grado di fermare o inibire atti pianificati quando le circostanze ambientali cambiano dipende dalla funzione della via iperdiretta corticale inferiore destra-STN e può essere reso operativo misurando il tempo di reazione del segnale di arresto (SSRT). La scoperta di un prolungamento specifico della SSRT nei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo e nei loro parenti di primo grado non affetti suggerisce che questa anomalia cognitiva sia anche un fenotipo del disturbo ossessivo compulsivo. Sebbene il substrato neurale di questo meccanismo non coinvolga il circuito limbico cortico-striato-pallido-talamico, prove recenti suggeriscono che i sistemi neurali al di fuori di questo circuito, coinvolgendo la corteccia frontale inferiore destra, sono compromessi nel disturbo ossessivo compulsivo. Gli investigatori ipotizzano quindi che STN DBS consenta l'inibizione di pensieri e atti ripetitivi in ​​OCD facilitando l'azione del percorso iperdiretto dalla corteccia frontale inferiore destra a STN. Gli investigatori testeranno questo misurando l'efficacia di STN DBS su ossessioni e compulsioni e le metteranno in relazione con i cambiamenti nella SSRT e le prestazioni su altri compiti sensibili alla funzione della corteccia frontale inferiore destra che misurano la capacità di inibire le tendenze prepotenti.

I sintomi del disturbo ossessivo compulsivo e il deterioramento cognitivo possono essere mediati da un'eccitabilità corticale anormale a causa di una plasticità sinaptica aberrante della depressione a lungo termine (LTD) e/o di una ridotta inibizione intracorticale mediata dall'acido gamma-aminobutirrico (GABA). La stimolazione magnetica transcranica (TMS) può essere utilizzata per misurare questi processi neurofisiologici in modo sicuro nei pazienti sottoposti a DBS ed è stato dimostrato che entrambe le anomalie si normalizzano dopo la DBS in altri disturbi. I ricercatori useranno la TMS per valutare questi processi neurali prima e dopo la DBS nei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo e testeranno se ci sono cambiamenti differenziali dai due siti DBS e se la DBS combinata VS/VC e STN produce miglioramenti più vigorosi compatibili con la nostra ipotesi riguardante il clinico superiore effetti di questa condizione. I ricercatori misureranno l'inibizione intracorticale non solo a riposo ma anche durante l'anticipazione del rinforzo, precedentemente dimostrato di influenzare l'eccitabilità della corteccia motoria e che i ricercatori prevedono saranno specificamente influenzati da VS/VC DBS.