Dyp hjernestimulering for alvorlig obsessiv-kompulsiv lidelse

VS/VC og STN er begge 'stasjoner' i nevrale kretsløp som antas å være dysfunksjonelle ved OCD. Den fremtredende nevrobiologiske modellen for OCD impliserer abnormiteter i orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate cortex (ACC) og ventral striatum. Disse strukturene er integrert i limbiske kortiko-striatal-thalamo-kortikale kretser der kortikale utganger synapser suksessivt i ventral striatum, ventral pallidum og mediodorsal kjerne av thalamus før de rager tilbake til cortex; innenfor dette systemet projiserer pallidum til thalamus enten direkte eller indirekte via subthalamuskjernen. Det er derfor mulig at den observerte kliniske forbedringen i OCD med DBS skyldes høyfrekvent elektrisk stimulering som forstyrrer unormal aktivitet i den limbiske kretsen, og at dette kan oppnås på et av de to målstedene. Imidlertid antas det ventrale striatum og STN å ha separate funksjoner, viktige på forskjellige måter for å modulere informasjonsbehandling i kortiko-striatal-thalamo-kortikale kretsløp som er avgjørende for kontroll av atferd. Selv om både VS/VC og STN DBS påvirker den samme nevrale kretsen, kan deres virkningsmekanisme være ganske forskjellig og stimulering på hvert av disse stedene kan ha unike effekter på symptomdimensjonene ved OCD.

Bevis for ulike kliniske effekter kommer fra funn om at VS/VC DBS produserte tidlig og noen ganger dramatisk humørøkning og angstreduksjon før bedring i tvangstanker og tvangshandlinger, mens STN DBS, mens den avtok tvangstanker og tvangshandlinger, ikke hadde noen effekt på følelser. Denne observasjonen er relevant fordi humør og angst er signifikante symptomdimensjoner ved OCD og økning eller reduksjon i alvorlighetsgraden av angst eller depresjon er generelt ledsaget av parallelle endringer i alvorlighetsgraden av tvangstanker/tvangshandlinger. Den ventrale striatum, i tillegg til å være det første målet for OFC/ACC kortikale utganger, mottar input fra amygdala og mellomhjernens dopaminerge nevroner, som sammen gir den emosjonelle og motiverende impulsen til målrettet atferd. Det ventrale striatum er derfor i en unik posisjon, via sitt engasjement i limbiske kortiko-striato-thalamo-kortikale kretsløp, for å påvirke den kognitive og motoriske prosesseringen i parallelle kretsløp som er forberedende for handlingsvalg og til slutt manifesterer seg i tanker og handlinger. Denys og kolleger foreslo at VS/VC DBS påvirker OCD-symptomer via sin effekt på angst og humør. For å ta dette videre, antar etterforskerne at stimulering av ventrale striatale nevroner påvirker forsterkende læring og emosjonsbehandling og dermed forbedrer humøret og reduserer angst og resulterer i en reduksjon i intensiteten av tvangstanker og tvangshandlinger.

STN DBS på den annen side kan ha en mer direkte effekt på tvangstanker og tvangshandlinger. Den limbiske STN, som den ventrale striatum, er i en unik posisjon til å påvirke atferdsmessige utganger av kortiko-striatal-thalamo-kortikale kretsløp. Dette er fordi STN mottar en direkte projeksjon fra høyre inferior frontal cortex som fungerer som en 'hyperdirekte bane', aktivering av denne overstyrer nevrale prosessering i den direkte cortico-striato-pallido-thalamic banen. Dette resulterer i hemming av pågående, planlagte handlinger og tanker. Etterforskere antar derfor at stimulering av STN-neuroner via denne hemmende mekanismen gjør OCD-pasienter i stand til å avbryte sine repeterende tanker og handlinger, noe som resulterer i en reduksjon i tvangstanker og tvangshandlinger.

Følgelig er DBS på begge steder, på grunn av forskjellige virkningsmekanismer, spådd å være klinisk mer effektiv enn stimulering av begge steder alene. Det følger også at hvis det er to mekanismer som medierer OCD-forbedring, bør dette være tydelig i forskjellige mønstre av kognitive og nevrofysiologiske effekter etter DBS. I den foreslåtte studien vil etterforskerne teste disse spådommene klinisk og eksperimentelt ved å bruke paradigmer designet for å skille de to hypotetiske virkningsmekanismene.

Hovedmålet med CBT er å gjøre OCD-pasienter i stand til å få større kontroll over atferd, slik at de kan hemme sine repeterende tanker og handlinger og bytte til mer meningsfylte alternativer. En unormal mekanisme som bidrar til en slik kognitiv ufleksibilitet antas å være sløving av verdien av positiv og negativ forsterkning som normalt brukes til å veilede responser og er avhengig av intakte OFC-striatale nevrale kretser. Dysfunksjon av dette kognitive kontrollsystemet har blitt vist hos førstegrads klinisk upåvirkede slektninger til OCD-pasienter, og bekrefter dermed denne mekanismen som en nevrobiologisk fenotype av OCD 15. Det er derfor en hypotese om at DBS av VS/VC vil forbedre behandlingen av forsterkende stimuli og at dette vil ikke bare resultere i økt humør og reduksjon i angst, men også i økt kognitiv fleksibilitet. Etterforskerne vil teste dette ved å måle effektiviteten til VS/VC DBS på kliniske mål på humør, angst, tvangstanker og tvangshandlinger og relatere disse til endringer i forsterkende læring og emosjonell prosessering ved bruk av kognitive oppgaver som er sensitive for OCD som måler evnen til å reagere riktig på forsterkning. beredskap.

Oppmerksomhetsprosesser antas også å bidra til nedsatt atferdskontroll ved OCD. Å kunne stoppe eller hemme planlagte handlinger når omstendighetene endrer seg avhenger av funksjonen til den høyre underordnede kortikale-STN hyperdirekte banen og kan operasjonaliseres ved å måle stoppsignalets reaksjonstid (SSRT). Funnet av spesifikk forlengelse av SSRT hos OCD-pasienter og deres upåvirkede førstegradsslektninger antyder at denne kognitive abnormiteten også er en fenotype av OCD. Selv om det nevrale substratet til denne mekanismen ikke involverer den limbiske cortico-striato-pallido-thalamiske kretsen, tyder nyere bevis på at nevrale systemer utenfor denne kretsen, som involverer den høyre nedre frontale cortex, er svekket ved OCD. Etterforskere antar derfor at STN DBS tillater inhibering av repeterende tanker og handlinger ved OCD ved å lette virkningen av den hyperdirekte veien fra høyre nedre frontal cortex til STN. Etterforskere vil teste dette ved å måle effektiviteten til STN DBS på tvangstanker og tvangshandlinger og relatere disse til endringer i SSRT og ytelse på andre oppgaver som er følsomme for høyre nedre frontal cortex-funksjon som måler evnen til å hemme pre-potente tendenser.

OCD-symptomer og kognitiv svekkelse kan være mediert av unormal kortikal eksitabilitet på grunn av avvikende langtidsdepresjon (LTD) synaptisk plastisitet og/eller redusert gamma-aminosmørsyre (GABA)-mediert intrakortikal hemming. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) kan brukes til å måle disse nevrofysiologiske prosessene trygt hos pasienter som gjennomgår DBS, og begge abnormitetene har vist seg å normalisere seg etter DBS ved andre lidelser. Etterforskere vil bruke TMS for å vurdere disse nevrale prosessene før og etter DBS hos OCD-pasienter og teste for om det er differensielle endringer fra de to DBS-stedene og om kombinert VS/VC og STN DBS produserer kraftigere forbedringer som er forenlig med vår hypotese angående den overlegne kliniske effekter av denne tilstanden. Etterforskere vil måle intrakortikal inhibering ikke bare i hvile, men også i påvente av forsterkning, som tidligere har vist seg å påvirke motorisk cortex-eksitabilitet og som etterforskerne forutsier vil bli spesifikt påvirket av VS/VC DBS.