Diepe hersenstimulatie voor ernstige obsessieve-compulsieve stoornis

De VS/VC en STN zijn beide 'stations' in het neurale circuit waarvan wordt aangenomen dat ze disfunctioneel zijn bij OCS. Het vooraanstaande neurobiologische model van OCS impliceert afwijkingen van de orbitofrontale cortex (OFC), de anterieure cingulate cortex (ACC) en het ventrale striatum. Deze structuren zijn een integraal onderdeel van de limbische cortico-striatale-thalamo-corticale circuits waarbij corticale uitgangen achtereenvolgens synapsen in ventrale striatum, ventrale pallidum en mediodorsale nucleus van thalamus alvorens terug naar de cortex te projecteren; binnen dit systeem projecteert het pallidum direct of indirect via de nucleus subthalamicus naar de thalamus. Het is daarom mogelijk dat de waargenomen klinische verbetering bij OCS met DBS het gevolg is van hoogfrequente elektrische stimulatie die abnormale activiteit in het limbische circuit verstoort en dat deze kan worden verkregen op een van de twee doellocaties. Er wordt echter aangenomen dat het ventrale striatum en STN afzonderlijke functies hebben, die op verschillende manieren belangrijk zijn voor het moduleren van informatieverwerking in de cortico-striatale-thalamo-corticale circuits die essentieel zijn voor de controle van gedrag. Dus hoewel zowel VS/VC als STN DBS hetzelfde neurale circuit beïnvloeden, kan hun werkingsmechanisme behoorlijk verschillen en kan stimulatie op elk van deze locaties unieke effecten hebben op de symptoomdimensies van OCS.

Bewijs voor verschillende klinische effecten komt van bevindingen dat VS/VC DBS vroege en soms dramatische stemmingsverbetering en angstvermindering veroorzaakte voorafgaand aan verbetering van obsessies en compulsies, terwijl STN DBS weliswaar obsessies en compulsies verminderde, maar geen effect had op emotie. Deze observatie is relevant omdat stemming en angst significante symptoomdimensies zijn bij ocs en toename of afname van de ernst van angst of depressie over het algemeen gepaard gaat met parallelle veranderingen in de ernst van obsessies/compulsies. Het ventrale striatum is niet alleen het eerste doelwit van OFC/ACC-corticale outputs, maar ontvangt ook input van dopaminerge neuronen uit de amygdala en de middenhersenen, die samen de emotionele en motiverende impuls geven voor doelgericht gedrag. Het ventrale striatum bevindt zich daarom in een unieke positie, via zijn betrokkenheid bij de limbische cortico-striato-thalamo-corticale circuits, om de cognitieve en motorische verwerking in parallelle circuits te beïnvloeden die voorbereidend is op actieselectie en zich uiteindelijk manifesteert in gedachten en acties. Denys en collega's stelden voor dat VS / VC DBS OCS-symptomen beïnvloedt via het effect op angst en stemming. Als we verder gaan, veronderstellen de onderzoekers dat stimulatie van ventrale striatale neuronen het leren van versterking en de verwerking van emoties beïnvloedt, waardoor de stemming verbetert en angst vermindert, wat resulteert in een afname van de intensiteit van obsessies en compulsies.

STN DBS daarentegen kan een directer effect hebben op obsessies en compulsies. De limbische STN bevindt zich, net als het ventrale striatum, in een unieke positie om gedragsoutputs van cortico-striatale-thalamo-corticale circuits te beïnvloeden. Dit komt omdat de STN een directe projectie ontvangt van de rechter inferieure frontale cortex die fungeert als een 'hyperdirect pad', waarvan activering de neurale verwerking in het directe cortico-striato-pallido-thalamische pad overschrijft. Dit resulteert in de remming van lopende, geplande handelingen en gedachten. Onderzoekers veronderstellen daarom dat, via dit remmende mechanisme, stimulatie van STN-neuronen OCS-patiënten in staat stelt hun repetitieve gedachten en acties te onderbreken, wat resulteert in een afname van obsessies en compulsies.

Dienovereenkomstig wordt voorspeld dat DBS op beide plaatsen, vanwege verschillende werkingsmechanismen, klinisch effectiever is dan stimulatie van één van beide plaatsen alleen. Hieruit volgt ook dat als er twee mechanismen zijn die OCS-verbetering mediëren, dit duidelijk zou moeten zijn in verschillende patronen van cognitieve en neurofysiologische effecten na DBS. In de voorgestelde studie zullen onderzoekers deze voorspellingen klinisch en experimenteel testen door paradigma's te gebruiken die zijn ontworpen om de twee hypothetische werkingsmechanismen te onderscheiden.

Het belangrijkste doel van CGT is om OCS-patiënten in staat te stellen meer controle over hun gedrag te krijgen, zodat ze hun repetitieve gedachten en handelingen kunnen remmen en kunnen overschakelen op zinvollere alternatieven. Aangenomen wordt dat een abnormaal mechanisme dat bijdraagt ​​​​aan een dergelijke cognitieve inflexibiliteit het afstompen is van de waarde van positieve en negatieve versterking die normaal wordt gebruikt om reacties te sturen en afhankelijk is van intacte OFC-striatale neurale circuits. Disfunctie van dit cognitieve controlesysteem is aangetoond bij eerstegraads klinisch onaangetaste familieleden van OCS-patiënten, wat dit mechanisme bevestigt als een neurobiologisch fenotype van OCS 15. Er wordt daarom verondersteld dat DBS van VS/VC de verwerking van versterkende stimuli zal verbeteren en dat dit zal niet alleen resulteren in een verbetering van de stemming en vermindering van angst, maar ook in een grotere cognitieve flexibiliteit. Onderzoekers zullen dit testen door de effectiviteit van VS/VC DBS te meten op klinische metingen van stemming, angst, obsessies en compulsies en deze te relateren aan veranderingen in het leren van bekrachtigers en emotionele verwerking met behulp van cognitieve taken die gevoelig zijn voor OCS en die het vermogen meten om op gepaste wijze te reageren op bekrachtigen. onvoorziene gebeurtenissen.

Men denkt ook dat aandachtsprocessen bijdragen aan verminderde gedragscontrole bij OCS. Het kunnen stoppen of remmen van geplande handelingen wanneer omgevingsomstandigheden veranderen, hangt af van de functie van de rechter inferieure corticale-STN hyperdirecte route en kan worden geoperationaliseerd door de stopsignaalreactietijd (SSRT) te meten. De bevinding van specifieke verlenging van SSRT bij OCS-patiënten en hun onaangetaste eerstegraads verwanten suggereert dat deze cognitieve afwijking ook een fenotype van OCS is. Hoewel het neurale substraat van dit mechanisme niet het limbische cortico-striato-pallido-thalamische circuit omvat, suggereert recent bewijs dat neurale systemen buiten dit circuit, waarbij de rechter inferieure frontale cortex betrokken is, aangetast zijn bij OCS. Onderzoekers veronderstellen daarom dat STN DBS remming van repetitieve gedachten en handelingen bij OCS mogelijk maakt door de actie van de hyperdirecte route van de rechter inferieure frontale cortex naar STN te vergemakkelijken. Onderzoekers zullen dit testen door de effectiviteit van STN DBS op obsessies en compulsies te meten en deze te relateren aan veranderingen in SSRT en prestaties op andere taken die gevoelig zijn voor de rechter inferieure frontale cortexfunctie die het vermogen meten om pre-potente neigingen te remmen.

OCS-symptomen en cognitieve stoornissen kunnen worden gemedieerd door abnormale corticale prikkelbaarheid als gevolg van afwijkende langdurige depressie (LTD), synaptische plasticiteit en/of verminderde door gamma-aminoboterzuur (GABA) gemedieerde intracorticale remming. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) kan worden gebruikt om deze neurofysiologische processen veilig te meten bij patiënten die DBS ondergaan en het is aangetoond dat beide afwijkingen normaliseren na DBS bij andere aandoeningen. Onderzoekers zullen TMS gebruiken om deze neurale processen voor en na DBS bij OCS-patiënten te beoordelen en te testen of er differentiële veranderingen zijn ten opzichte van de twee DBS-locaties en of gecombineerde VS/VC en STN DBS sterkere verbeteringen opleveren die verenigbaar zijn met onze hypothese met betrekking tot de superieure klinische gevolgen van deze aandoening. Onderzoekers zullen intracorticale remming niet alleen in rust meten, maar ook tijdens het anticiperen op versterking, waarvan eerder is aangetoond dat het de prikkelbaarheid van de motorische cortex beïnvloedt en waarvan de onderzoekers voorspellen dat het specifiek zal worden beïnvloed door VS/VC DBS.