Hluboká mozková stimulace pro těžkou obsedantně kompulzivní poruchu

VS/VC a STN jsou obě „stanice“ v neurálních obvodech, které jsou u OCD považovány za dysfunkční. Přední neurobiologický model OCD implikuje abnormality orbitofrontálního kortexu (OFC), přední cingulární kůry (ACC) a ventrálního striata. Tyto struktury jsou integrální součástí limbických kortiko-striatálně-thalamo-kortikálních okruhů, přičemž kortikální výstupy se postupně synapsují ve ventrálním striatu, ventrálním pallidu a mediodorzálním jádru thalamu před projekcí zpět do kůry; v tomto systému pallidum vyčnívá do thalamu buď přímo, nebo nepřímo přes subtalamické jádro. Je tedy možné, že pozorované klinické zlepšení OCD s DBS je způsobeno vysokofrekvenční elektrickou stimulací narušující abnormální aktivitu v limbickém okruhu a že toho lze dosáhnout na kterémkoli ze dvou cílových míst. Předpokládá se však, že ventrální striatum a STN mají oddělené funkce, důležité různými způsoby pro modulaci zpracování informací v kortiko-striatálně-thalamo-kortikálních obvodech nezbytných pro kontrolu chování. Přestože tedy VS/VC i STN DBS ovlivňují stejný nervový okruh, jejich mechanismus účinku může být zcela odlišný a stimulace v každé z těchto lokalizací může mít jedinečné účinky na rozměry symptomů OCD.

Důkazy o různých klinických účincích pocházejí ze zjištění, že VS/VC DBS vyvolala časné a někdy dramatické zvýšení nálady a snížení úzkosti před zlepšením obsesí a nutkavých pocitů, zatímco STN DBS, i když zmenšila obsese a kompulze, neměla žádný vliv na emoce. Toto pozorování je relevantní, protože nálada a úzkost jsou významnými dimenzemi symptomů u OCD a zvýšení nebo snížení závažnosti úzkosti nebo deprese je obecně doprovázeno paralelními změnami v závažnosti obsesí/kompulzí. Ventrální striatum, stejně jako je prvním cílem kortikálních výstupů OFC/ACC, přijímá vstupy z amygdaly a dopaminergních neuronů středního mozku, které společně poskytují emocionální a motivační impuls pro cíleně zaměřené chování. Ventrální striatum je proto v jedinečné pozici, prostřednictvím svého zapojení do limbických kortiko-striato-thalamo-kortikálních okruhů, k ovlivnění kognitivního a motorického zpracování v paralelních okruzích, které je přípravou na výběr akcí a nakonec se projevuje v myšlenkách a akcích. Denys a kolegové navrhli, že VS/VC DBS ovlivňuje symptomy OCD prostřednictvím svého účinku na úzkost a náladu. Když to vezmeme dále, vyšetřovatelé předpokládají, že stimulace ventrálních striatálních neuronů ovlivňuje posílení učení a zpracování emocí, čímž zlepšuje náladu a snižuje úzkost a vede ke snížení intenzity obsesí a nutkání.

STN DBS na druhé straně může mít přímější vliv na obsese a nutkání. Limbická STN, stejně jako ventrální striatum, je v jedinečné pozici pro ovlivnění behaviorálních výstupů kortiko-striatálního-thalamo-kortikálního okruhu. Je to proto, že STN přijímá přímou projekci z pravé dolní frontální kůry, která působí jako „hyperpřímá dráha“, jejíž aktivace má přednost před nervovým zpracováním v přímé kortiko-striato-pallido-talamické dráze. To má za následek inhibici probíhajících, plánovaných činů a myšlenek. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že prostřednictvím tohoto inhibičního mechanismu stimulace neuronů STN umožňuje pacientům s OCD přerušit jejich opakující se myšlenky a akce, což vede ke snížení obsesí a nutkání.

V souladu s tím se předpokládá, že DBS na obou místech, kvůli různým mechanismům účinku, bude klinicky účinnější než stimulace kteréhokoli místa samostatně. Z toho také vyplývá, že pokud existují dva mechanismy zprostředkovávající zlepšení OCD, mělo by to být zřejmé v různých vzorcích kognitivních a neurofyziologických účinků po DBS. V navrhované studii vyšetřovatelé otestují tyto předpovědi klinicky a experimentálně pomocí paradigmat navržených k rozlišení dvou hypotetických mechanismů účinku.

Hlavním cílem CBT je umožnit pacientům s OCD získat větší kontrolu nad chováním, aby mohli potlačit své opakující se myšlenky a činy a přejít na smysluplnější alternativy. Předpokládá se, že jedním abnormálním mechanismem přispívajícím k takové kognitivní neflexibilitě je otupení hodnoty pozitivního a negativního zesílení normálně používaného k vedení odpovědí a závislého na neporušených OFC-striatálních nervových obvodech. Dysfunkce tohoto kognitivního kontrolního systému byla prokázána u prvostupňových klinicky nepostižených příbuzných pacientů s OCD, což potvrzuje tento mechanismus jako neurobiologický fenotyp OCD 15. Existuje tedy hypotéza, že DBS VS/VC zlepší zpracování zesilujících podnětů a že to povede nejen ke zlepšení nálady a snížení úzkosti, ale také ke zvýšení kognitivní flexibility. Vyšetřovatelé to otestují měřením účinnosti VS/VC DBS na klinická měření nálady, úzkosti, obsesí a nutkání a spojí je se změnami v posilujícím učení a emočním zpracování pomocí kognitivních úkolů citlivých na OCD, které měří schopnost vhodně reagovat na posilující nepředvídané události.

Předpokládá se také, že procesy pozornosti přispívají ke zhoršené kontrole chování u OCD. Schopnost zastavit nebo inhibovat plánované činy, když se změní okolnosti prostředí, závisí na funkci pravé dolní kortikální-STN hyperpřímé dráhy a lze ji operacionalizovat měřením reakční doby signálu zastavení (SSRT). Nález specifického prodloužení SSRT u pacientů s OCD a jejich nepostižených příbuzných prvního stupně naznačuje, že tato kognitivní abnormalita je také fenotypem OCD. Ačkoli neurální substrát tohoto mechanismu nezahrnuje limbický kortiko-striato-pallido-talamický okruh, nedávné důkazy naznačují, že nervové systémy mimo tento okruh, zahrnující pravý dolní frontální kortex, jsou postiženy OCD. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že STN DBS umožňuje inhibici opakujících se myšlenek a působí u OCD usnadněním působení hyperpřímé dráhy z pravého dolního frontálního kortexu do STN. Vyšetřovatelé to otestují měřením účinnosti STN DBS na posedlosti a nutkání a spojí je se změnami v SSRT a výkonem u dalších úkolů citlivých na funkci pravého dolního frontálního kortexu, které měří schopnost inhibovat pre-silné tendence.

Symptomy OCD a kognitivní poruchy mohou být zprostředkovány abnormální kortikální excitabilitou v důsledku aberantní dlouhodobé deprese (LTD) synaptické plasticity a/nebo snížené intrakortikální inhibice zprostředkované kyselinou gama-aminomáselnou (GABA). Transkraniální magnetická stimulace (TMS) může být použita k bezpečnému měření těchto neurofyziologických procesů u pacientů podstupujících DBS a bylo prokázáno, že obě abnormality se po DBS normalizují u jiných poruch. Vyšetřovatelé použijí TMS k posouzení těchto neurálních procesů před a po DBS u pacientů s OCD a otestují, zda existují rozdílné změny od dvou míst DBS a zda kombinovaná VS/VC a STN DBS přináší razantnější zlepšení kompatibilní s naší hypotézou týkající se vynikající klinické účinky tohoto stavu. Vyšetřovatelé budou měřit intrakortikální inhibici nejen v klidu, ale také během očekávání zesílení, u kterého bylo dříve prokázáno, že ovlivňuje excitabilitu motorické kůry a u které vyšetřovatelé předpokládají, že bude specificky ovlivněna VS/VC DBS.