Dyb hjernestimulation til svær obsessiv-kompulsiv lidelse

VS/VC og STN er begge 'stationer' i det neurale kredsløb, der menes at være dysfunktionelle ved OCD. Den fremtrædende neurobiologiske model for OCD implicerer abnormiteter af orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate cortex (ACC) og ventral striatum. Disse strukturer er integrerede i limbiske cortico-striatal-thalamo-corticale kredsløb, hvorved kortikale output synapser successivt i ventral striatum, ventral pallidum og mediodorsal nucleus af thalamus, før de projicerer tilbage til cortex; i dette system projicerer pallidum til thalamus enten direkte eller indirekte via den subthalamus-kerne. Det er derfor muligt, at den observerede kliniske forbedring af OCD med DBS skyldes højfrekvent elektrisk stimulation, der forstyrrer unormal aktivitet i det limbiske kredsløb, og at dette kan opnås på et af de to målsteder. Det ventrale striatum og STN menes dog at have separate funktioner, der er vigtige på forskellige måder for at modulere informationsbehandling i det cortico-striatal-thalamo-kortikale kredsløb, der er afgørende for kontrol af adfærd. Selvom både VS/VC og STN DBS påvirker det samme neurale kredsløb, kan deres virkningsmekanisme være ret anderledes, og stimulering på hver af disse steder kan have unikke effekter på symptomdimensionerne ved OCD.

Beviser for forskellige kliniske effekter kommer fra fund af, at VS/VC DBS producerede tidlig og nogle gange dramatisk humørstigning og angstreduktion forud for forbedring af tvangstanker og tvangshandlinger, hvorimod STN DBS, mens den mindskede tvangstanker og tvangshandlinger, ikke havde nogen effekt på følelser. Denne observation er relevant, fordi humør og angst er væsentlige symptomdimensioner ved OCD, og ​​stigninger eller fald i sværhedsgraden af ​​angst eller depression er generelt ledsaget af parallelle ændringer i sværhedsgraden af ​​tvangstanker/tvangshandlinger. Det ventrale striatum, såvel som at være det første mål for OFC/ACC kortikale output, modtager input fra amygdala og mellemhjerne dopaminerge neuroner, som tilsammen giver den følelsesmæssige og motiverende impuls til målrettet adfærd. Det ventrale striatum er derfor i en unik position, via sin involvering i limbiske cortico-striato-thalamo-kortikale kredsløb, til at påvirke den kognitive og motoriske bearbejdning i parallelle kredsløb, som er forberedende til handlingsudvælgelse og i sidste ende manifesterer sig i tanker og handlinger. Denys og kolleger foreslog, at VS/VC DBS påvirker OCD-symptomer via dens effekt på angst og humør. For at tage dette videre, antager efterforskerne, at stimulering af ventrale striatale neuroner påvirker forstærkningsindlæring og følelsesbehandling og derved forbedrer humøret og reducerer angst og resulterer i et fald i intensiteten af ​​tvangstanker og tvangshandlinger.

STN DBS på den anden side kan have en mere direkte effekt på tvangstanker og tvangshandlinger. Den limbiske STN, ligesom den ventrale striatum, er i en unik position til at påvirke adfærdsmæssige output af cortico-striatal-thalamo-kortikale kredsløb. Dette skyldes, at STN modtager en direkte projektion fra højre inferior frontal cortex, som fungerer som en 'hyperdirekte pathway', hvis aktivering tilsidesætter neurale processer i den direkte cortico-striato-pallido-thalamiske pathway. Dette resulterer i hæmning af igangværende, planlagte handlinger og tanker. Efterforskere antager derfor, at stimulering af STN-neuroner via denne hæmmende mekanisme gør OCD-patienter i stand til at afbryde deres gentagne tanker og handlinger, hvilket resulterer i et fald i tvangstanker og tvangshandlinger.

Følgelig forventes DBS på begge steder på grund af forskellige virkningsmekanismer at være klinisk mere effektiv end stimulering af begge steder alene. Det følger også, at hvis der er to mekanismer, der medierer OCD-forbedring, bør dette være tydeligt i forskellige mønstre af kognitive og neurofysiologiske effekter efter DBS. I den foreslåede undersøgelse vil Investigators teste disse forudsigelser klinisk og eksperimentelt ved at bruge paradigmer designet til at skelne mellem de to hypotetiske virkningsmekanismer.

Hovedformålet med CBT er at sætte OCD-patienter i stand til at opnå større kontrol over adfærd, så de kan hæmme deres gentagne tanker og handlinger og skifte til mere meningsfulde alternativer. En unormal mekanisme, der bidrager til en sådan kognitiv ufleksibilitet, menes at være sløvning af værdien af ​​positiv og negativ forstærkning, der normalt bruges til at vejlede reaktioner og afhænger af intakte OFC-striatale neurale kredsløb. Dysfunktion af dette kognitive kontrolsystem er blevet vist hos førstegrads klinisk upåvirkede slægtninge til OCD-patienter, hvilket bekræfter denne mekanisme som en neurobiologisk fænotype af OCD 15. Det er derfor en hypotese, at DBS af VS/VC vil forbedre behandlingen af ​​forstærkende stimuli, og at dette vil ikke kun resultere i øget humør og reduktion af angst, men også i øget kognitiv fleksibilitet. Efterforskere vil teste dette ved at måle effektiviteten af ​​VS/VC DBS på kliniske mål for humør, angst, tvangstanker og tvangshandlinger og relatere disse til ændringer i forstærkningsindlæring og følelsesmæssig behandling ved hjælp af kognitive opgaver, der er følsomme over for OCD, som måler evnen til at reagere passende på forstærkning. uforudsete begivenheder.

Opmærksomhedsprocesser menes også at bidrage til nedsat adfærdskontrol ved OCD. At være i stand til at stoppe eller hæmme planlagte handlinger, når miljøforhold ændrer sig, afhænger af funktionen af ​​den højre inferior cortical-STN hyperdirekte pathway og kan operationaliseres ved at måle stopsignalets reaktionstid (SSRT). Fundet af specifik forlængelse af SSRT hos OCD-patienter og deres upåvirkede førstegradsslægtninge tyder på, at denne kognitive abnormitet også er en fænotype af OCD. Selvom det neurale substrat for denne mekanisme ikke involverer det limbiske cortico-striato-pallido-thalamiske kredsløb, tyder nyere bevis på, at neurale systemer uden for dette kredsløb, der involverer den højre nedre frontale cortex, er svækket ved OCD. Efterforskere antager derfor, at STN DBS tillader hæmning af gentagne tanker og handlinger ved OCD ved at lette virkningen af ​​den hyperdirekte vej fra den højre nedre frontale cortex til STN. Efterforskere vil teste dette ved at måle effektiviteten af ​​STN DBS på tvangstanker og tvangshandlinger og relatere disse til ændringer i SSRT og ydeevne på andre opgaver, der er følsomme over for højre inferior frontal cortex funktion, som måler evnen til at hæmme præ-potente tendenser.

OCD-symptomer og kognitiv svækkelse kan være medieret af unormal kortikal excitabilitet på grund af afvigende langtidsdepression (LTD) synaptisk plasticitet og/eller reduceret gamma-aminosmørsyre (GABA)-medieret intrakortikal hæmning. Transkraniel magnetisk stimulation (TMS) kan bruges til at måle disse neurofysiologiske processer sikkert hos patienter, der gennemgår DBS, og begge abnormiteter har vist sig at normalisere efter DBS i andre lidelser. Efterforskere vil bruge TMS til at vurdere disse neurale processer før og efter DBS hos OCD-patienter og teste for, om der er differentielle ændringer fra de to DBS-steder, og om kombineret VS/VC og STN DBS producerer mere kraftige forbedringer, der er kompatible med vores hypotese om den overlegne kliniske virkningerne af denne tilstand. Efterforskere vil måle intracortical inhibering ikke kun i hvile, men også i forventning om forstærkning, som tidligere har vist sig at påvirke motorisk cortex excitabilitet, og som efterforskere forudsiger vil blive specifikt påvirket af VS/VC DBS.