Inverkan av metoder för underhåll av anestesi på långtidsöverlevnad

Det uppskattas att 234,2 miljoner större kirurgiska ingrepp genomförs varje år över hela världen. Kirurgi är en av de viktigaste behandlingsmetoderna för patienter med maligna tumörer. Och, ensam med åldrandeprocessen, opereras allt fler äldre patienter för maligna tumörer. Det framkommer dock bevis för att valet av anestetika, det vill säga antingen inhalations- eller intravenösa anestetika, kan påverka resultatet av äldre patienter som genomgår cancerkirurgi.

A. Effekter av anestetika på immunfunktionen efter operation

Valet av allmänna anestetika kan påverka människans immunfunktion efter operation. Ett internationellt multicenterteam (NCT00418457) undersökte effekterna av propofol-paravertebral anestesi kontra sevofluran-opioidbedövning på immunfunktionen hos patienter efter bröstcancerkirurgi. I ett litet urval (n = 32) randomiserat kontrollerat spår publicerat 2010, postoperativa serumkoncentrationer av interleukin (IL)-1 (protumorigent cytokin) och matrismetalloproteinaser (MMP)-3/9 (associerat med cancercellsinvasion och metastaser) var signifikant lägre (P = 0,003 respektive 0,011), medan den för IL-10 (antitumorogena cytokiner) var signifikant högre i propofolgruppen än i sevoflurangruppen (P = 0,001). I en annan liten provstorlek (n = 10) randomiserat kontrollerat spår som publicerades 2014, ledde serum erhållet från patienter som fick propofolbedövning till större cytotoxicitet hos humana donatorer av naturliga mördare (NK) celler in vitro jämfört med serum från dem som fick sevofluranbedövning. I en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie med liten provstorlek (n = 28) var nivåerna av NK- och T-hjälparcellsinfiltration i bröstcancervävnad signifikant högre hos patienter som fick propofolbedövning än de som fick sevofluranbedövning (P = 0,015 respektive 0,03) .

Liknande fynd rapporterades hos patienter med andra maligna tumörer. I en liten randomiserad kontrollerad studie fick 30 patienter med icke-småcellig lungcancer slumpmässigt antingen propofol- eller isofluranestesi. Resultaten visade att kluster av differentiering (CD)4+CD28+ procent (P < 0,0001) och förhållandet mellan interferon-gamma:interleukin-4 (P = 0,001) alla ökade signifikant med propofol men ingen förändring med isofluranestesi; vilket indikerar att propofol främjar aktivering och differentiering av perifera T-hjälparceller. I en annan randomiserad kontrollerad studie fick 60 patienter som genomgick operation för tungcanceroperation slumpmässigt total propofol, blandad (propofolinduktion och underhåll av sevofluran) anestesi eller total sevoflurananestesi. Resultaten visade att procentandelen CD3+, CD3+CD4+ och NK-celler och förhållandet mellan CD4+/CD8+ minskade signifikant i de två sevoflurangrupperna, men inte i den totala propofolgruppen; vilket tyder på att propofol har mindre effekter på cellulärt immunsvar än sevofluran. Det finns också studier som rapporterade neutrala resultat.

Ovanstående studier tyder på att, jämfört med inhalationsanestesi, kan propofol intravenös anestesi ha gynnsamma effekter på immunfunktionen hos patienter efter cancerkirurgi. Man måste dock vara försiktig när man förklarar dessa resultat: (1) urvalsstorlekarna i de tillgängliga studierna var små; (2) sambandet mellan postoperativa immunfunktionsförändringar och långsiktiga utfall är fortfarande oklart.

B. Effekter av anestetika på invasivitet av maligna tumörer

Effekterna av bedövningsmedel på invasivitet hos tumörceller testades huvudsakligen i de experimentella studierna, dvs. tumörceller inkuberades med anestetika i in vitro-miljön. I denna aspekt visar propofol något gynnsamma effekter. Resultaten av Miao et al. visade att propofolstimulering minskade uttrycket av MMP-2 och -9 och därefter minskade den invasiva aktiviteten hos humana tjocktarmscancerceller, möjligen via extracellulärt signalreglerat kinas 1/2 (ERK1/2) nedreglering medierad genom gamma-aminosmörsyra syra (GABA)-A-receptor. Studien av Wang et al. rapporterade att propofol hämmade invasion och metastaser, och förbättrade paklitaxel-inducerad apoptos av äggstockscancerceller, möjligen genom att undertrycka Slug-uttrycket. Ecimovic et al. rapporterade också att propofol minskade migration i både östrogenreceptorpositiva och -negativa bröstcancerceller, möjligen genom att undertrycka uttrycket Neuroepithelial Cell Transforming Gene 1 (NET1).

De rapporterade effekterna av olika inhalationsanestetika är motstridiga. Huang et al. jämförde effekterna av propofol och isofluran på prostatacancerceller. Resultaten visade att propofol, vid kliniskt relevant koncentration, hämmade aktiveringen av hypoxiinducerbar faktor (HIF)-1 alfa, och delvis reducerade cancercellernas maligna aktiviteter; medan isofluran ökade HIF-1-alfa-uttrycket och ökade sannolikheten för proliferation och migration. Studien av Benaonana et al. rapporterade liknande resultat, d.v.s. isofluran uppreglerade uttrycket av HIF och ökade tillväxten och maligna potentialen hos njurcancerceller. Å andra sidan visar sevofluran och desfluran motsatta effekter. Flera studier fann att sevofluran hämmade proliferation och migration och inducerade apoptos av lungcancerceller. Müller-Edenborn et al. rapporterade också att flyktiga anestetika (sevofluran och desfluran) minskade invasion av kolorektala cancerceller genom nedreglering av matrismetalloproteinas-9.

Än så länge saknas fortfarande den kliniska betydelsen av anestetika på invasiviteten hos maligna tumörer.

C. Effekt av anestetika på långtidsresultat efter cancerkirurgi

Studier i denna aspekt är mycket begränsade. I studien av Enlund et al. analyserades retrospektivt 2838 patienter som genomgick bröstcancer eller kolorektal canceroperation, bland dem fick 1935 sevofluranbedövning och 903 propofolbedövningar. 1- och 5-årsöverlevnaden var högre hos propofolsövda patienter än hos sevofluransövda (skillnaderna i total överlevnad var 4,7 %, P = 0,004 respektive 5,6 %, P < 0,001). Skillnaderna var dock inte statistiskt signifikanta efter justering för störande faktorer. I en färsk studie har Wigmore et al. retrospektivt undersökt 11 395 patienter efter cancerkirurgi. Efter uteslutningar och benägenhetsmatchning kvarstod 2 607 patienter i var och en av gruppen för inhalationsanestesi eller total intravenös anestesigrupp. Resultaten visade att efter en medianuppföljningstid på 2,66 år (95 % konfidensintervall [CI] 2,62-2,69), flyktig inhalationsanestesi var associerad med en högre risk för dödsfall efter båda univariata (HR 1,59, 95 % CI 1,30-1,95) och multivariabel analys (HR 1,46, 95% KI 1,29-1,66).

Men i denna aspekt saknas fortfarande långtidsuppföljningsresultat av randomiserade kontrollerade studier. Prospektiva studier som undersöker effekten av val av anestesimedel på långtidsöverlevnad hos canceropererade patienter behövs akut.