Impact van onderhoudsmethoden voor anesthesie op overleving op lange termijn

Naar schatting worden er wereldwijd jaarlijks 234,2 miljoen grote chirurgische ingrepen uitgevoerd. Chirurgie is een van de belangrijkste behandelmethoden voor patiënten met een kwaadaardige tumor. En, alleen met het verouderingsproces, ondergaan steeds meer oudere patiënten een operatie voor een kwaadaardige tumor. Er zijn echter aanwijzingen dat de keuze van anesthetica, d.w.z. inhalatie- of intraveneuze anesthetica, de uitkomst kan beïnvloeden van oudere patiënten die een kankeroperatie ondergaan.

A. Effecten van anesthetica op de immuunfunctie na een operatie

De keuze van algemene anesthetica kan de immuunfunctie van de mens na een operatie beïnvloeden. Een internationaal multicenter team (NCT00418457) onderzocht de effecten van propofol-paravertebrale anesthesie versus sevofluraan-opioïde anesthesie op de immuunfunctie bij patiënten na een borstkankeroperatie. In een kleine steekproef (n = 32) gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek gepubliceerd in 2010, postoperatieve serumconcentraties van interleukine (IL)-1 (protumorigene cytokine) en matrix metalloproteïnasen (MMP)-3/9 (geassocieerd met kankercelinvasie en metastase) waren significant lager (respectievelijk P = 0,003 en 0,011), terwijl die van IL-10 (antitumorigene cytokines) significant hoger was in de propofolgroep dan in de sevofluraangroep (P = 0,001). In een andere kleine steekproef (n = 10) gerandomiseerde gecontroleerde trail gepubliceerd in 2014, leidde serum verkregen van patiënten die propofol-anesthesie kregen in vitro tot grotere humane donor natural killer (NK) -celcytotoxiciteit in vergelijking met serum van degenen die sevofluraan-anesthesie kregen. In een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie met een kleine steekproef (n = 28) waren de niveaus van NK- en T-helpercelinfiltratie in borstkankerweefsel significant hoger bij patiënten die propofol-anesthesie kregen dan bij patiënten die sevofluraan-anesthesie kregen (respectievelijk P = 0,015 en 0,03) .

Soortgelijke bevindingen werden gemeld bij patiënten met andere kwaadaardige tumoren. In een kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen 30 patiënten met niet-kleincellige longkanker willekeurig propofol of isofluraan anesthesie. De resultaten toonden aan dat het cluster van differentiatie (CD)4+CD28+ percentage (P < 0,0001) en de verhouding van interferon-gamma:interleukine-4 (P = 0,001) allemaal significant toenamen met propofol maar geen verandering met isofluraan-anesthesie; wat aangeeft dat propofol de activering en differentiatie van perifere T-helpercellen bevordert. In een andere gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen 60 patiënten die een operatie voor tongkanker ondergingen willekeurig totale propofol, gemengde (propofol-inductie en sevofluraanonderhoud) anesthesie of totale sevofluraan-anesthesie. De resultaten toonden aan dat de percentages CD3+, CD3+CD4+ en NK-cellen en de verhouding CD4+/CD8+ significant waren verlaagd in de twee sevofluraangroepen, maar niet in de totale propofolgroep; wat suggereert dat propofol minder effecten heeft op de cellulaire immuunrespons dan sevofluraan. Er zijn ook onderzoeken die neutrale resultaten rapporteerden.

Bovenstaande studies suggereren dat, in vergelijking met inhalatie-anesthesie, propofol intraveneuze anesthesie gunstige effecten kan hebben op de immuunfunctie bij patiënten na een kankeroperatie. Er moet echter voorzichtigheid worden betracht bij het verklaren van deze resultaten: (1) de steekproefomvang van de beschikbare onderzoeken was klein; (2) de relatie tussen postoperatieve veranderingen in de immuunfunctie en langetermijnresultaten blijft onduidelijk.

B. Effecten van anesthetica op invasiviteit van kwaadaardige tumoren

De effecten van anesthetica op de invasiviteit van tumorcellen werden voornamelijk getest in de experimentele studies, d.w.z. tumorcellen werden geïncubeerd met anesthetica in de in vitro omgeving. In dit aspect vertoont propofol enigszins gunstige effecten. De resultaten van Miao et al. toonde aan dat stimulatie met propofol de expressie van MMP-2 en -9 verminderde en vervolgens de invasieve activiteit van menselijke darmkankercellen verminderde, mogelijk via extracellulaire signaalgereguleerde kinase 1/2 (ERK1/2) neerwaartse regulatie gemedieerd door de gamma-aminoboterzuur zure (GABA)-A-receptor. De studie van Wang et al. rapporteerden dat propofol invasie en metastase remde en door paclitaxel geïnduceerde apoptose van eierstokkankercellen verbeterde, mogelijk door de Slug-expressie te onderdrukken. Ecimovic et al. rapporteerde ook dat propofol de migratie in zowel oestrogeenreceptor-positieve als -negatieve borstkankercellen verminderde, mogelijk door de neuroepitheliale celtransformerende gene 1 (NET1) -expressie te onderdrukken.

De gerapporteerde effecten van verschillende inhalatie-anesthetica zijn tegenstrijdig. Huang et al. vergeleek de effecten van propofol en isofluraan op prostaatkankercellen. De resultaten toonden aan dat propofol, in een klinisch relevante concentratie, de activering van hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1 alfa remde en de kwaadaardige activiteiten van kankercellen gedeeltelijk verminderde; terwijl isofluraan de HIF-1 alfa-expressie verhoogde en de kans op proliferatie en migratie verhoogde. De studie van Benaonana et al. rapporteerden vergelijkbare resultaten, d.w.z. isofluraan verhoogde de expressie van HIF's en verhoogde de groei en het kwaadaardige potentieel van nierkankercellen. Aan de andere kant vertonen sevofluraan en desfluraan tegengestelde effecten. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat sevofluraan de proliferatie en migratie remde en apoptose van longkankercellen induceerde. Müller-Edenborn et al. meldde ook dat vluchtige anesthetica (sevofluraan en desfluraan) de invasie van colorectale kankercellen verminderden door neerwaartse regulatie van matrix metalloproteïnase-9.

Tot nu toe ontbreekt de klinische betekenis van anesthetica op de invasiviteit van kwaadaardige tumoren nog steeds.

C. Effect van anesthesie op het langetermijnresultaat na een kankeroperatie

Studies op dit gebied zijn zeer beperkt. In de studie van Enlund et al. werden 2838 patiënten die borstkanker of darmkankerchirurgie ondergingen retrospectief geanalyseerd, onder wie 1935 kregen sevofluraan-anesthesie en 903 propofol-anesthesie. De 1-jaars- en 5-jaarsoverlevingspercentages waren hoger bij propofol-verdoofde patiënten dan bij sevofluraan-verdoofde patiënten (verschillen in totale overlevingspercentage waren respectievelijk 4,7%, P = 0,004 en 5,6%, P < 0,001). De verschillen waren echter niet statistisch significant na correctie voor verstorende factoren. In een recente studie, Wigmore et al. retrospectief 11.395 patiënten onderzocht na een kankeroperatie. Na uitsluitingen en propensity-matching bleven 2.607 patiënten in zowel de inhalatie-anesthesiegroep als de totale intraveneuze anesthesiegroep. De resultaten toonden aan dat, na een mediane follow-upduur van 2,66 jaar (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 2,62-2,69), vluchtige inhalatie-anesthesie was geassocieerd met een hoger risico op overlijden na beide univariate (HR 1,59, 95% BI 1,30-1,95) en multivariabele analyse (HR 1,46, 95% BI 1,29-1,66).

Op dit punt ontbreken echter nog de langetermijn-follow-upresultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Er is dringend behoefte aan prospectieve onderzoeken naar het effect van anesthesiekeuze op de overleving op lange termijn bij patiënten die een kankeroperatie hebben ondergaan.