Global genomisk och proteomisk profilering av afrikanska barn med tyfoidfeber

Tyfoidfeber orsakas av Salmonella enteric serovar Typhi (S. typhi), en mänsklig specifik patogen. Världshälsoorganisationen (WHO) erkänner tyfoidfeber som ett globalt hälsoproblem, med uppskattningsvis 21 miljoner fall och 200 000-600 000 dödsfall årligen. I Afrika och Sydasien representerar små barn en undergrupp med den högsta sjukdomsbördan. Sjukdomsuppkomsten är smygande och klinisk diagnos är ofta opålitlig. Definitiv diagnos genom blod- eller benmärgsodling är arbetsintensiv, dyr och invasiv, med en känslighet på 40 till 70 %. WHO rekommenderar rutinmässig tyfoidfebervaccination men för närvarande licensierade vacciner ger endast 55-75 % skydd mot sjukdomen. Därför finns det ett akut behov av att utveckla snabba, känsliga och billiga diagnostiska metoder, såväl som effektivare vacciner för länder där tyfoidfeber fortfarande är en stor börda för folkhälsan. De långsiktiga målen är 1) att utveckla innovativa molekylära diagnostiska analyser för snabb och billig upptäckt av tyfoidfeber och, 2) att bättre förstå de molekylära mekanismerna för värdsvar för att underlätta utvecklingen av nästa generations tyfoidfebervacciner.

Det omedelbara målet är att erhålla globala genuttryck och proteomiska profiler för S. Typhi-infekterade afrikanska barn, identifiera och validera klassificerande gener och proteiner som potentiella diagnostiska biomarkörer och vaccinmål. Ett bakteriemiövervakningssystem etablerades i centrala Nigeria 2008; en pilotstudie initierades från en liten kohort från detta system bestående av barn med tyfoidfeber.

Preliminära data visade unika genuttrycksprofiler för värdsvar i perifert blod hos barn med tyfoidfeber jämfört med andra bakteriemiska infektioner, såväl som hos patienter i akut kontra konvalescentfas. Här antas det att distinkta klassificeringsgener och proteiner baserade på värdsvar i det perifera blodet och serumet kan erhållas för att skilja tyfoidfeber från andra bakteriemiska infektioner och friska kontroller.

Specifika mål:

1. Definiera tyfoidfeber-specifika värdresponsklassificerande gener med hjälp av genuttryck (GE) mikro-arrayer,
2. Upptäck specifika serumproteiner mot tyfoidfeber med hjälp av nyligen etablerade S. Typhi-proteommikroarrayer och utveckla prototypserologisk analys för akut tyfoid (ELISA)
3. Validera klassificeringsgener och fälttestprototyp-ELISA med hjälp av nya, oberoende kohorter.

För att uppnå dessa mål har ett multidisciplinärt team med expertis inom infektionssjukdomar, immunologi, molekylär genomik/proteomik, mikromatriser och bioinformatik sammansatts för att säkerställa framgången för detta projekt. Dessa studier kommer att identifiera distinkta klassificeringsgener och proteiner av tyfoidfeberinfektion baserat på immunologiska svar. Klassificerare som särskiljer S. Typhi från annan bakteriemi är möjliga att utveckla och erbjuda snabba, billiga, icke-invasiva och känsliga molekylära diagnostiska analyser specifika för tyfoidfeber. Klassificerare proteiner erhållna från de nya, anpassade helproteom tyfoidfeber mikro-arrayer kommer att ge nya insikter om riktade proteiner och antikroppar för nästa generations vaccinutveckling.