Mitokondrie och mikrobiota relation

Bakgrund Mitokondriella sjukdomar är en viktig grupp av ärftliga neurometabola störningar som alltid uppvisar multiorganinblandning, är obevekligt progressiva och resulterar i betydande sjuklighet och dödlighet. De kan visa sig som diskreta kliniska syndrom som mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande episoder (MELAS), kronisk och progressiv extern oftalmoplegi (CPEO) och maternellt ärftlig dövhet och diabetes (MIDD), eller vanligare med ett brett överlappande spektrum av kliniska egenskaper, inklusive hypertrofisk kardiomyopati och gastrointestinal (GI) dysmotilitet. Symtom som härrör från gastrointestinal (GI) dysmotilitet hos patienter med mitokondriell sjukdom upptäcks i allt högre grad och inkluderar ofta dysfagi, buksmärtor, utspänd buk, bakteriell överväxt, förstoppning och i allvarliga fall tarmpseudoobstruktion som efterliknar en akut kirurgisk buk. Den höga förekomsten av detta bekräftades nyligen när vi undersökte 86 mitokondriepatienter om GI-symtom. Sextiofem procent av patienterna upplevde symtom på GI dysmotilitet, inklusive förstoppning, tidig mättnad, buksmärtor och bukutspänd (under förberedelse för publicering). Även om de föreslagna patologiska mekanismerna som ligger till grund för utvecklingen av GI-dysmotilitet förblir olika, inkluderar potentiella mekanismer mitokondriell dysfunktion av glatt muskulatur i GI-kanalen och visceral myopati. Dessutom har bakterier i mag-tarmkanalen, kallade "tarmmikrobiota" också identifierats som en viktig bidragande orsak till GI-dysmotilitet.

Bakgrund Hittills finns det få effektiva behandlingar för patienter med mitokondriell sjukdom och de tillgängliga är övervägande stödjande till sin natur utan bevisad behandlingseffekt och dålig förståelse för kopplingarna mellan tarmmikrobiotan, mitokondriell sjukdom, GI-dysmotilitet och patienternas hälsa och kvalitet. liv. Behandlingar inkluderar olika antibiotika och laxermedel som är generiska och inte sjukdomsspecifika. Långtidseffekter av läkemedel är okända och effekten dessa har på mag-tarmkanalen och tarmmikrobiotan vid mitokondriella störningar är för närvarande okänd. Det är viktigt att optimera stödjande terapeutiska strategier och designa nya modaliteter för att förbättra den kliniska behandlingen. Även om tekniska framsteg nu ger mer biologisk information än någonsin tidigare, överstiger komplexiteten och volymen av genererad data förmågan att analysera, tolka och översätta denna information tillbaka till den kliniska hanteringen, vilket understryker behovet av att öka den kliniska analytiska förmågan. Användningen av bioinformatik och beräkningsbiologi för att kombinera metagenomiska data relaterade till tarmmikrobiota och metadata (patientegenskaper; fenotyp/genotyp) är ett tillvägagångssätt för att identifiera och förutsäga vilka faktorer, såsom läkemedel, fenotyp och genotyp, som inducerar tarmmikrobiota dysbios.

Att belysa komplexiteten och hur tarmmikrobiotan fungerar vid mitokondriell sjukdom ger ett unikt tillvägagångssätt och en djupare förståelse av biologin i allmänhet, som för närvarande saknas i primära mitokondriella störningar. Denna forskning kommer att bidra till tarmmikrobiomområdet och ge en ny insikt i de komplexa interaktionerna mellan mikrob: mikrob och mikrobiota-värd. De nya insikterna som genereras här kommer att ge grunden för interventionsstudier som syftar till att manipulera tarmmikrobiomet och lindra sjukdomsbördan hos patienter med mitokondriell sjukdom och potentiellt sjukdomar associerade med mitokondriell dysfunktion, såsom fetma, diabetes och neurodegenerativa sjukdomar som demens och Parkinsons sjukdom.

Mål

Arbetshypotesen är att patienter med mitokondriell sjukdom upplever GI-dysmotilitet och att tarmmikrobiotan accentuerar den kliniska sjukdomens svårighetsgrad. Denna studie syftar till att ge ny information om:

1. Hur påverkar den kliniska sjukdomens svårighetsgrad på tarmmikrobiotan hos mitokondriella patienter jämfört med friska kontroller.
2. Hur diagnostiska och terapeutiska metoder för mitokondriell sjukdom kan förbättras.