Mitokondrie og mikrobiota forhold

Bakgrunn Mitokondrielle sykdommer er en viktig gruppe av arvelige nevrometabolske lidelser som alltid viser multiorganinvolvering, er nådeløst progressive og resulterer i betydelig sykelighet og dødelighet. De kan manifestere seg som diskrete kliniske syndromer som mitokondriell encefalomyopati, laktacidose og slaglignende episoder (MELAS), kronisk og progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO), og mors arvelig døvhet og diabetes (MIDD), eller mer vanlig med et bredt overlappende spektrum av kliniske trekk, inkludert hypertrofisk kardiomyopati og gastrointestinal (GI) dysmotilitet. Symptomer som oppstår fra gastrointestinal (GI) dysmotilitet hos pasienter med mitokondriell sykdom blir i økende grad gjenkjent og inkluderer ofte dysfagi, magesmerter, abdominal oppblåsthet, bakteriell overvekst, forstoppelse, og i alvorlige tilfeller, intestinal pseudoobstruksjon som etterligner en akutt kirurgisk abdomen. Den høye forekomsten av dette ble nylig bekreftet da vi undersøkte 86 mitokondriepasienter om GI-symptomer. 65 prosent av pasientene opplevde GI-dysmotilitetssymptomer, inkludert forstoppelse, tidlig metthetsfølelse, magesmerter og abdominal distensjon (under forberedelse til publisering). Selv om de foreslåtte patologiske mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av GI-dysmotilitet fortsatt er forskjellige, inkluderer potensielle mekanismer mitokondriell dysfunksjon av glatt muskulatur i GI-kanalen og visceral myopati. Dessuten har bakterier i GI-kanalen, kalt 'tarmmikrobiota', også blitt identifisert som en viktig bidragsyter til GI-dysmotilitet.

Begrunnelse Til dags dato er det få effektive behandlinger for pasienter med mitokondriell sykdom, og de tilgjengelige er overveiende støttende av natur uten bevist behandlingseffekt, og dårlig forståelse av koblingene mellom tarmmikrobiota, mitokondriell sykdom, GI-dysmotilitet og pasientens helse og kvalitet. liv. Behandlinger inkluderer ulike antibiotika og avføringsmidler som er generiske og ikke sykdomsspesifikke. Langtidseffekter av legemidler er ukjente, og virkningen disse har på GI-kanalen og tarmmikrobiotaen ved mitokondrielle lidelser er foreløpig ukjent. Det er viktig å optimalisere støttende terapeutiske strategier og utforme nye modaliteter for å forbedre klinisk behandling. Selv om teknologiske fremskritt nå gir mer biologisk informasjon enn noen gang før, overgår kompleksiteten og volumet av data som genereres evnen til å analysere, tolke og oversette denne informasjonen tilbake til den kliniske ledelsen, noe som understreker behovet for å øke kliniske analytiske evner. Bruken av bioinformatikk og beregningsbiologi for å kombinere metagenomikkdata relatert til tarmmikrobiota og metadata (pasientkarakteristikker; fenotype/genotype) er en tilnærming for å identifisere og forutsi hvilke faktorer, som medikamenter, fenotype og genotype, som induserer tarmmikrobiota dysbiose.

Å belyse kompleksiteten og virkemåten til tarmmikrobiotaen i mitokondriell sykdom gir en unik tilnærming og dypere forståelse av biologien generelt, som for tiden mangler i primære mitokondrielle lidelser. Denne forskningen vil bidra til tarmmikrobiomfeltet og gi en ny innsikt i de komplekse mikrobe:mikrobe og mikrobiota-vert interaksjoner. Den nye innsikten som genereres her vil gi grunnlaget for intervensjonsstudier rettet mot å manipulere tarmmikrobiomet og lindre sykdomsbyrden hos pasienter med mitokondriell sykdom og potensielt sykdommer assosiert med mitokondriell dysfunksjon, som fedme, diabetes og nevrodegenerative lidelser som demens og Parkinsons sykdom.

Mål

Arbeidshypotesene er at pasienter med mitokondriell sykdom opplever GI-dysmotilitet, og at tarmmikrobiotaen fremhever den kliniske sykdommens alvorlighetsgrad. Denne studien har som mål å gi ny informasjon knyttet til:

1. Hvordan påvirker alvorlighetsgraden av klinisk sykdom på tarmmikrobiotaen hos mitokondriepasienter sammenlignet med friske kontroller.
2. Hvordan diagnostiske og terapeutiske tilnærminger for mitokondriell sykdom kan forbedres.