Związek mitochondriów i mikrobiomu

Wstęp Choroby mitochondrialne stanowią ważną grupę dziedzicznych zaburzeń neurometabolicznych, które niezmiennie wykazują zajęcie wielu narządów, są nieubłaganie postępujące i skutkują znaczną chorobowością i śmiertelnością. Mogą manifestować się jako oddzielne zespoły kliniczne, takie jak encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i epizody udaropodobne (MELAS), przewlekła i postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO) oraz głuchota i cukrzyca dziedziczona po matce (MIDD), lub częściej z szerokim nakładającym się spektrum objawów klinicznych, w tym kardiomiopatii przerostowej i zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego. Objawy wynikające z zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego (GI) u pacjentów z chorobą mitochondrialną są coraz częściej rozpoznawane i często obejmują dysfagię, ból brzucha, wzdęcia brzucha, przerost bakterii, zaparcia, aw ciężkich przypadkach rzekomą niedrożność jelit imitującą ostry brzuch chirurgiczny. Wysoka częstość występowania tego zjawiska została niedawno potwierdzona, kiedy przeprowadziliśmy ankietę wśród 86 pacjentów z mitochondriami na temat objawów ze strony przewodu pokarmowego. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów doświadczyło objawów zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, w tym zaparć, wczesnego uczucia sytości, bólu brzucha i wzdęcia (w przygotowaniu do publikacji). Chociaż proponowane patologiczne mechanizmy leżące u podstaw rozwoju zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego pozostają różnorodne, potencjalne mechanizmy obejmują dysfunkcję mitochondriów mięśni gładkich w obrębie przewodu pokarmowego oraz miopatię trzewną. Co więcej, bakterie w przewodzie pokarmowym, określane jako „mikroflora jelitowa”, również zostały zidentyfikowane jako kluczowy czynnik przyczyniający się do zaburzeń perystaltyki przewodu pokarmowego.

Uzasadnienie Obecnie istnieje niewiele skutecznych metod leczenia pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, a te dostępne mają głównie charakter wspomagający bez udowodnionej skuteczności leczenia i słabego zrozumienia powiązań między mikrobiomem jelitowym, chorobą mitochondrialną, zaburzeniami perystaltyki przewodu pokarmowego a zdrowiem pacjenta i jakością życie. Leczenie obejmuje różne antybiotyki i środki przeczyszczające, które są ogólne i nie są specyficzne dla choroby. Długoterminowe skutki leków są nieznane, a ich wpływ na przewód pokarmowy i mikroflorę jelitową w zaburzeniach mitochondrialnych jest obecnie nieznany. Niezbędne jest zoptymalizowanie wspomagających strategii terapeutycznych i zaprojektowanie nowych metod w celu poprawy zarządzania klinicznego. Chociaż postęp technologiczny dostarcza obecnie więcej informacji biologicznych niż kiedykolwiek wcześniej, złożoność i ilość generowanych danych przekracza możliwości analizy, interpretacji i przełożenia tych informacji z powrotem na zarządzanie kliniczne, co podkreśla potrzebę zwiększenia klinicznych możliwości analitycznych. Wykorzystanie bioinformatyki i biologii obliczeniowej do łączenia danych metagenomicznych dotyczących mikroflory jelitowej i metadanych (charakterystyka pacjenta; fenotyp/genotyp) to jedno podejście do identyfikacji i przewidywania, jakie czynniki, takie jak leki, fenotyp i genotyp, wywołują dysbiozę mikroflory jelitowej.

Wyjaśnienie złożoności i działania mikroflory jelitowej w chorobach mitochondrialnych zapewnia unikalne podejście i głębsze zrozumienie biologii w ogóle, której obecnie brakuje w pierwotnych zaburzeniach mitochondrialnych. Badania te wniosą wkład w dziedzinę mikrobiomu jelitowego i zapewnią nowy wgląd w złożone interakcje mikrob: mikrob i mikrobiota-gospodarz. Uzyskane tutaj nowe spostrzeżenia zapewnią podstawę do badań interwencyjnych mających na celu manipulację mikrobiomem jelitowym i zmniejszenie obciążenia chorobami u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi i potencjalnie chorobami związanymi z dysfunkcją mitochondriów, takimi jak otyłość, cukrzyca i zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak demencja i choroba Parkinsona. choroba.

Cele

Hipotezą roboczą jest to, że pacjenci z chorobą mitochondrialną doświadczają zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, a mikroflora jelitowa podkreśla kliniczne nasilenie choroby. Niniejsze badanie ma na celu dostarczenie nowych informacji dotyczących:

1. Jak nasilenie choroby klinicznej wpływa na mikroflorę jelitową u pacjentów z mitochondriami w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.
2. Jak można ulepszyć diagnostyczne i terapeutyczne podejście do chorób mitochondrialnych.