Relación mitocondrial y microbiota

Antecedentes Las enfermedades mitocondriales son un grupo importante de trastornos neurometabólicos hereditarios que invariablemente exhiben afectación multiorgánica, son implacablemente progresivas y provocan una morbilidad y mortalidad significativas. Pueden manifestarse como síndromes clínicos discretos como encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), oftalmoplejía externa crónica y progresiva (CPEO) y sordera y diabetes hereditarias maternas (MIDD), o más comúnmente con un amplio espectro superpuesto. de las características clínicas, incluida la miocardiopatía hipertrófica y la dismotilidad gastrointestinal (GI). Los síntomas que surgen de la dismotilidad gastrointestinal (GI) en pacientes con enfermedad mitocondrial se reconocen cada vez más y a menudo incluyen disfagia, dolor abdominal, distensión abdominal, sobrecrecimiento bacteriano, estreñimiento y, en casos graves, seudoobstrucción intestinal que simula un abdomen quirúrgico agudo. La alta incidencia de esto se confirmó recientemente cuando encuestamos a 86 pacientes mitocondriales acerca de los síntomas gastrointestinales. El sesenta y cinco por ciento de los pacientes experimentaron síntomas de dismotilidad GI, incluidos estreñimiento, saciedad temprana, dolor abdominal y distensión abdominal (en preparación para su publicación). Aunque los mecanismos patológicos propuestos que subyacen al desarrollo de la dismotilidad GI siguen siendo diversos, los mecanismos potenciales incluyen la disfunción mitocondrial del músculo liso dentro del tracto GI y la miopatía visceral. Además, las bacterias dentro del tracto GI, denominadas "microbiota intestinal", también se han identificado como un contribuyente clave a la dismotilidad GI.

Justificación Hasta la fecha, hay pocos tratamientos efectivos para pacientes con enfermedad mitocondrial y los disponibles son predominantemente de apoyo sin eficacia comprobada del tratamiento y poca comprensión de los vínculos entre la microbiota intestinal, la enfermedad mitocondrial, la dismotilidad GI y la salud del paciente y la calidad de vida. Los tratamientos incluyen varios antibióticos y laxantes que son genéricos y no específicos de la enfermedad. Se desconocen los efectos a largo plazo de los fármacos y actualmente se desconoce el impacto que estos tienen en el tracto GI y la microbiota intestinal en los trastornos mitocondriales. Es fundamental optimizar las estrategias terapéuticas de apoyo y diseñar modalidades novedosas para mejorar el manejo clínico. Aunque los avances tecnológicos ahora brindan más información biológica que nunca, la complejidad y el volumen de datos generados exceden la capacidad de analizar, interpretar y traducir esta información nuevamente al manejo clínico, lo que resalta la necesidad de aumentar las capacidades analíticas clínicas. El uso de bioinformática y biología computacional para combinar datos metagenómicos relacionados con la microbiota intestinal y metadatos (características del paciente; fenotipo/genotipo) es un enfoque para identificar y predecir qué factores, como fármacos, fenotipo y genotipo, inducen la disbiosis de la microbiota intestinal.

Esclarecer la complejidad y el funcionamiento de la microbiota intestinal en la enfermedad mitocondrial proporciona un enfoque único y una comprensión más profunda de la biología en general, que actualmente falta en los trastornos mitocondriales primarios. Esta investigación contribuirá al campo del microbioma intestinal y proporcionará una visión novedosa de las complejas interacciones microbio:microbio y microbiota-huésped. Los nuevos conocimientos generados aquí proporcionarán la base para estudios de intervención destinados a manipular el microbioma intestinal y aliviar la carga de la enfermedad en pacientes con enfermedades mitocondriales y potencialmente enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial, como la obesidad, la diabetes y los trastornos neurodegenerativos como la demencia y el Parkinson. enfermedad.

Objetivos

La hipótesis de trabajo es que los pacientes con enfermedad mitocondrial experimentan dismotilidad gastrointestinal y que la microbiota intestinal acentúa la gravedad clínica de la enfermedad. Este estudio tiene como objetivo proporcionar información novedosa relacionada con:

1. ¿Cómo impacta la gravedad de la enfermedad clínica en la microbiota intestinal en pacientes mitocondriales en comparación con controles sanos?
2. Cómo se pueden mejorar los enfoques diagnósticos y terapéuticos para la enfermedad mitocondrial.