Relação Mitocondrial e Microbiota

Antecedentes As doenças mitocondriais são um grupo importante de distúrbios neurometabólicos hereditários que invariavelmente exibem envolvimento de múltiplos órgãos, são implacavelmente progressivos e resultam em morbidade e mortalidade significativas. Eles podem se manifestar como síndromes clínicas discretas, como encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS), oftalmoplegia externa crônica e progressiva (CPEO) e surdez e diabetes de herança materna (MIDD) ou, mais comumente, com um amplo espectro de sobreposição de características clínicas, incluindo cardiomiopatia hipertrófica e dismotilidade gastrointestinal (GI). Os sintomas decorrentes da dismotilidade gastrointestinal (GI) em pacientes com doença mitocondrial são cada vez mais reconhecidos e geralmente incluem disfagia, dor abdominal, distensão abdominal, supercrescimento bacteriano, constipação e, em casos graves, pseudo-obstrução intestinal simulando um abdome cirúrgico agudo. A alta incidência disso foi confirmada recentemente quando pesquisamos 86 pacientes mitocondriais sobre sintomas gastrointestinais. Sessenta e cinco por cento dos pacientes apresentaram sintomas de dismotilidade gastrointestinal, incluindo constipação, saciedade precoce, dor abdominal e distensão abdominal (em preparação para publicação). Embora os mecanismos patológicos propostos subjacentes ao desenvolvimento da dismotilidade GI permaneçam diversos, os mecanismos potenciais incluem disfunção mitocondrial do músculo liso dentro do trato GI e miopatia visceral. Além disso, as bactérias dentro do trato GI, denominadas 'microbiota intestinal', também foram identificadas como um contribuinte chave para a dismotilidade GI.

Justificativa Até o momento, existem poucos tratamentos eficazes para pacientes com doença mitocondrial e os disponíveis são predominantemente de suporte por natureza, sem eficácia comprovada do tratamento e pouca compreensão das ligações entre a microbiota intestinal, doença mitocondrial, dismotilidade GI e saúde do paciente e qualidade de vida vida. Os tratamentos incluem vários antibióticos e laxantes que são genéricos e não específicos da doença. Os efeitos a longo prazo dos medicamentos são desconhecidos e o impacto que eles têm no trato GI e na microbiota intestinal em distúrbios mitocondriais são atualmente desconhecidos. É essencial otimizar as estratégias terapêuticas de suporte e projetar novas modalidades para melhorar o manejo clínico. Embora os avanços na tecnologia agora forneçam mais informações biológicas do que nunca, a complexidade e o volume de dados gerados excedem a capacidade de analisar, interpretar e traduzir essas informações de volta para o gerenciamento clínico, destacando a necessidade de aumentar as capacidades analíticas clínicas. O uso de bioinformática e biologia computacional para combinar dados metagenômicos relacionados à microbiota intestinal e metadados (características do paciente; fenótipo/genótipo) é uma abordagem para identificar e prever quais fatores, como drogas, fenótipo e genótipo, induzem a disbiose da microbiota intestinal.

Elucidar a complexidade e o funcionamento da microbiota intestinal na doença mitocondrial fornece uma abordagem única e uma compreensão mais profunda da biologia em geral, que atualmente falta nos distúrbios mitocondriais primários. Esta pesquisa contribuirá para o campo do microbioma intestinal e fornecerá uma nova visão sobre as complexas interações micróbio: micróbio e microbiota-hospedeiro. Os novos insights gerados aqui fornecerão a base para estudos de intervenção destinados a manipular o microbioma intestinal e aliviar a carga de doenças em pacientes com doenças mitocondriais e potencialmente associadas à disfunção mitocondrial, como obesidade, diabetes e distúrbios neurodegenerativos, como demência e Parkinson. doença.

Objetivos

A hipótese de trabalho é que os pacientes com doença mitocondrial apresentam dismotilidade gastrointestinal e que a microbiota intestinal acentua a gravidade clínica da doença. Este estudo tem como objetivo fornecer novas informações relacionadas a:

1. Como a gravidade da doença clínica afeta a microbiota intestinal em pacientes mitocondriais em comparação com controles saudáveis.
2. Como abordagens diagnósticas e terapêuticas para doenças mitocondriais podem ser melhoradas.