Relazione mitocondriale e microbiota

Sfondo Le malattie mitocondriali sono un gruppo importante di malattie neurometaboliche ereditarie che presentano invariabilmente un coinvolgimento multiorgano, sono inesorabilmente progressive e provocano morbilità e mortalità significative. Possono manifestarsi come sindromi cliniche discrete come l'encefalomiopatia mitocondriale, l'acidosi lattica e gli episodi simil-ictus (MELAS), l'oftalmoplegia esterna cronica e progressiva (CPEO) e la sordità e il diabete ereditati dalla madre (MIDD), o più comunemente con un ampio spettro di sovrapposizione delle caratteristiche cliniche, tra cui la cardiomiopatia ipertrofica e la dismotilità gastrointestinale (GI). I sintomi derivanti dalla dismotilità gastrointestinale (GI) nei pazienti con malattia mitocondriale sono sempre più riconosciuti e spesso includono disfagia, dolore addominale, distensione addominale, proliferazione batterica, costipazione e, nei casi più gravi, pseudo-ostruzione intestinale che simula un addome chirurgico acuto. L'elevata incidenza di questo è stata recentemente confermata quando abbiamo intervistato 86 pazienti mitocondriali sui sintomi gastrointestinali. Il sessantacinque percento dei pazienti ha manifestato sintomi di dismotilità gastrointestinale, tra cui costipazione, sazietà precoce, dolore addominale e distensione addominale (in preparazione per la pubblicazione). Sebbene i meccanismi patologici proposti alla base dello sviluppo della dismotilità gastrointestinale rimangano diversi, i potenziali meccanismi includono la disfunzione mitocondriale della muscolatura liscia all'interno del tratto gastrointestinale e la miopatia viscerale. Inoltre, anche i batteri all'interno del tratto gastrointestinale, definiti "microbiota intestinale", sono stati identificati come un contributo chiave alla dismotilità gastrointestinale.

Razionale Ad oggi, ci sono pochi trattamenti efficaci per i pazienti con malattia mitocondriale e quelli disponibili sono prevalentemente di supporto in natura senza provata efficacia terapeutica e scarsa comprensione dei legami tra il microbiota intestinale, la malattia mitocondriale, la dismotilità gastrointestinale e la salute del paziente e la qualità del vita. I trattamenti comprendono vari antibiotici e lassativi che sono generici e non specifici per la malattia. Gli effetti a lungo termine dei farmaci sono sconosciuti e l'impatto che questi hanno sul tratto gastrointestinale e sul microbiota intestinale nei disturbi mitocondriali è attualmente sconosciuto. È essenziale ottimizzare le strategie terapeutiche di supporto e progettare nuove modalità per migliorare la gestione clinica. Sebbene i progressi tecnologici forniscano ora più informazioni biologiche che mai, la complessità e il volume dei dati generati superano la capacità di analizzare, interpretare e tradurre queste informazioni nella gestione clinica, evidenziando la necessità di aumentare le capacità analitiche cliniche. L'uso della bioinformatica e della biologia computazionale per combinare dati di metagenomica relativi al microbiota intestinale e metadati (caratteristiche del paziente; fenotipo/genotipo) è un approccio per identificare e prevedere quali fattori, come farmaci, fenotipo e genotipo, inducono la disbiosi del microbiota intestinale.

Chiarire la complessità e il funzionamento del microbiota intestinale nella malattia mitocondriale fornisce un approccio unico e una comprensione più profonda della biologia in generale, che attualmente manca nei disturbi mitocondriali primari. Questa ricerca contribuirà al campo del microbioma intestinale e fornirà una nuova visione delle complesse interazioni microbo:microbo e microbiota-ospite. Le nuove intuizioni generate qui forniranno le basi per studi interventistici volti a manipolare il microbioma intestinale e alleviare il carico di malattia nei pazienti con malattia mitocondriale e potenzialmente malattie associate a disfunzione mitocondriale, come obesità, diabete e disturbi neurodegenerativi come la demenza e il morbo di Parkinson malattia.

Obiettivi

L'ipotesi di lavoro è che i pazienti con malattia mitocondriale sperimentino dismotilità gastrointestinale e che il microbiota intestinale accentui la gravità clinica della malattia. Questo studio si propone di fornire nuove informazioni relative a:

1. In che modo la gravità della malattia clinica influisce sul microbiota intestinale nei pazienti mitocondriali rispetto ai controlli sani.
2. Come possono essere migliorati gli approcci diagnostici e terapeutici per la malattia mitocondriale.