Mitochondriale en microbiota-relatie

Achtergrond Mitochondriale ziekten vormen een belangrijke groep van erfelijke neurometabole stoornissen die steevast een betrokkenheid van meerdere organen vertonen, meedogenloos progressief zijn en resulteren in significante morbiditeit en mortaliteit. Ze kunnen zich manifesteren als discrete klinische syndromen zoals mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episodes (MELAS), chronische en progressieve externe oftalmoplegie (CPEO) en maternaal overgeërfde doofheid en diabetes (MIDD), of vaker met een breed overlappend spectrum. van klinische kenmerken, waaronder hypertrofische cardiomyopathie en gastro-intestinale (GI) dysmotiliteit. Symptomen die voortkomen uit gastro-intestinale (GI) dysmotiliteit bij patiënten met mitochondriale ziekte worden steeds meer herkend en omvatten vaak dysfagie, buikpijn, opgezette buik, bacteriële overgroei, obstipatie en in ernstige gevallen intestinale pseudo-obstructie die een acute chirurgische buik nabootst. De hoge incidentie hiervan werd onlangs bevestigd toen we 86 mitochondriale patiënten ondervroegen over gastro-intestinale symptomen. Vijfenzestig procent van de patiënten ervoer GI-dysmotiliteitssymptomen, waaronder constipatie, vroege verzadiging, buikpijn en opgezette buik (in voorbereiding voor publicatie). Hoewel de voorgestelde pathologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van GI-dysmotiliteit divers blijven, omvatten mogelijke mechanismen mitochondriale disfunctie van gladde spieren in het GI-kanaal en viscerale myopathie. Bovendien zijn bacteriën in het maagdarmkanaal, 'darmmicrobiota' genoemd, ook geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van GI-dysmotiliteit.

Achtergrond Tot op heden zijn er weinig effectieve behandelingen voor patiënten met mitochondriale ziekte en de beschikbare behandelingen zijn overwegend ondersteunend van aard zonder bewezen werkzaamheid van de behandeling, en slecht begrip van de verbanden tussen de darmmicrobiota, mitochondriale ziekte, GI-dysmotiliteit en de gezondheid en kwaliteit van de patiënt. leven. Behandelingen omvatten verschillende antibiotica en laxeermiddelen die algemeen en niet ziektespecifiek zijn. Langetermijneffecten van geneesmiddelen zijn onbekend en de impact die deze hebben op het maagdarmkanaal en de darmmicrobiota bij mitochondriale aandoeningen is momenteel onbekend. Het is essentieel om ondersteunende therapeutische strategieën te optimaliseren en nieuwe modaliteiten te ontwerpen om de klinische behandeling te verbeteren. Hoewel technologische vooruitgang nu meer biologische informatie levert dan ooit tevoren, overtreft de complexiteit en het volume van de gegenereerde gegevens het vermogen om deze informatie te analyseren, interpreteren en terug te vertalen naar het klinische management, wat de noodzaak benadrukt om de klinische analytische capaciteiten te vergroten. Het gebruik van bio-informatica en computationele biologie om metagenomics-gegevens met betrekking tot de darmmicrobiota en metadata (patiëntkenmerken; fenotype/genotype) te combineren, is een benadering om te identificeren en te voorspellen welke factoren, zoals medicijnen, fenotype en genotype, dysbiose van de darmmicrobiota veroorzaken.

Het ophelderen van de complexiteit en werking van de darmmicrobiota bij mitochondriale aandoeningen biedt een unieke benadering en een dieper begrip van de biologie in het algemeen, die momenteel ontbreekt bij primaire mitochondriale aandoeningen. Dit onderzoek zal bijdragen aan het darmmicrobioomveld en een nieuw inzicht verschaffen in de complexe microbe:microbe en microbiota-gastheer interacties. De hier gegenereerde nieuwe inzichten zullen de basis vormen voor interventionele studies gericht op het manipuleren van het darmmicrobioom en het verlichten van de ziektelast bij patiënten met mitochondriale aandoeningen en mogelijk ziekten die verband houden met mitochondriale disfunctie, zoals obesitas, diabetes en neurodegeneratieve aandoeningen zoals dementie en Parkinson. ziekte.

Doelstellingen

De werkhypothesen zijn dat patiënten met een mitochondriale aandoening gastro-intestinale dysmotiliteit ervaren en dat de darmmicrobiota de ernst van de klinische ziekte accentueert. Deze studie heeft tot doel nieuwe informatie te verschaffen met betrekking tot:

1. Hoe beïnvloedt de ernst van de klinische ziekte de darmmicrobiota bij mitochondriale patiënten in vergelijking met gezonde controles.
2. Hoe diagnostische en therapeutische benaderingen voor mitochondriale ziekte kunnen worden verbeterd.