Snabb bedömning av brist på ytaktiva ämnen för att påskynda behandlingen (FAST)

Respiratory distress syndrome (RDS) förblir en viktig orsak till mortalitet och sjuklighet hos för tidigt födda barn trots ökad användning av antenatala steroider och tidigt nasalt kontinuerligt positivt luftvägstryck (nCPAP) förutom exogen ersättningsterapi för ytaktiva ämnen(1,2). Under de senaste åren har det skett flera förbättringar i behandlingen, vilket minskat förekomsten och svårighetsgraden av RDS och bronkopulmonell dysplasi (BPD), inklusive tidig behandling med nCPAP, tidig riktad ersättningsterapi för ytaktiva ämnen, ökad användning av lungskyddande ventilation tillsammans med en totalt sett minskad användning av mekanisk ventilation(1,3,4).

Men majoriteten av för tidigt födda barn med en graviditetsålder på mindre än 30 veckor har omogna lungor och ungefär hälften behöver fortfarande behandling med exogent ytaktivt ämne(2). Tidpunkten för behandling av ytaktiva ämnen verkar avgörande. Profylaktisk behandling av ytaktiva ämnen följt av mekanisk ventilation har använts i stor utsträckning, men har nu visat sig öka den kombinerade dödligheten och incidensen av BPD, i motsats till tidig riktad räddningsbehandling, särskilt i kombination med nCPAP och undvikande av mekanisk ventilation med hjälp av "Intubation, surfaktant, extubation (INSURE) eller "Less Invasive Surfactant Administration" (LISA) tillvägagångssätt (5-8). Dessutom visar bevis att mycket tidig målinriktad behandling av ytaktiva ämnen är förknippad med ett bättre resultat jämfört med senare behandling(9).

Följaktligen är det nödvändigt att behandla med ytaktivt medel selektivt och mycket snart efter födseln, helst även innan klassiska symtom på RDS är närvarande, för att ytterligare förbättra resultatet av RDS. För att kunna göra det behöver vi ett test vid sängkanten som snabbt kan identifiera vilka spädbarn som har brist på ytaktiva ämnen för att effektivt rikta behandlingen(1).

Biomarkörer som uttrycker lungmognad har identifierats i fostervatten, magaspirat och orofarynxsekret (10-12). Dessa vätskor produceras delvis i fostrets lungor samt i njurarna och fostersäcken och innehåller därför lungtensid(13). Den klassiska metoden för att bestämma ytaktivt ämne i fostervatten har varit att mäta förhållandet lecitin/sfingomyelin (L/S) med tunnskiktskromatografi (10,14). Sfingomyelinutsöndringen förblir ganska konstant under graviditeten, medan lecitinutsöndringen ökar parallellt med lungmognad. Följaktligen återspeglar L/S-förhållandet lungmognad oberoende av utspädningsprovtagningseffekter(10)

Magaspirat (GAS) och orofaryngeal (OPS) sekretion är lättare att erhålla och mäta än fostervatten, och kan erhållas inom några minuter från födseln med hjälp av rutinmässiga neonatalvårdsåtgärder(15,16). Tidigare har vi mätt innehållet av ytaktiva ämnen i magaspirat med mikrobubbelstabilitetstester och med lamellära kroppstal(17,18). I en nyligen genomförd randomiserad klinisk studie på mycket för tidigt födda spädbarn jämförde vi tidig behandling av ytaktiva ämnen styrd av lamellära kroppstal i magaspirat med traditionell behandling av ytaktiva ämnen, och fann dessutom en signifikant minskning av behovet av syre vid sex timmars ålder och dag 28, dessutom till minskad varaktighet av syreberoende och en trend mot en lägre incidens av bronkopulmonell dysplasi(19).

Men både stabilitetstestet för mikrobubblor och antalet lamellkroppar är arbets- och laboratorieintensiva och kräver minst två till tre timmar för analys.

Utredarna har utvecklat en snabb metod baserad på Fourier Transform Infrared (FTIR) Spectroscopy för att bestämma L/S-förhållandet i magaspirat och sekretion från orofarynx. I en nyligen genomförd studie har algoritmerna för FTIR L/S-analyser utvecklats och förbättrats 20). Koncentrationer mättes av den mest ytaktiva lungfosfolipiden dipalmitoylfosfatidylkolin och sfingomyelin i frusna magaspirat från 89 för tidigt födda barn uttryckt som lecitin/sfingomyelin-förhållande (L/S) med masspektrometri som referensmetod. Samma aspirat analyserades med FTIR-spektroskopi. En L/S-algoritm utvecklades baserat på de 89 aspiraten. Därefter provtogs magaspirat hos 136 spädbarn med 24-31 veckors graviditet. L/S mättes i dessa frusna magaspirat med FTIR-spektroskopi och resultaten jämfördes med RDS-utveckling. Av 136 spädbarn utvecklade 61 (45%) RDS. Gränsvärdet för L/S var 2,2, sensitiviteten var 92 % och specificiteten 73 %. FTIR-spektroskopianalysen krävde 10 μL aspirat och tog 10 minuter.

I ett försök att öka noggrannheten och reproducerbarheten har utredarna fortsatt att förbättra FTIR-spektroskopimetoden och algoritmerna genom att göra jämförande mätningar med masspektrometri med färska icke-frysta aspirater från nyfödda spädbarn. Dessa förbättringar kan också ha påverkat det optimala gränsvärdet i vårt test.

Utredarna är i färd med att planera en stor multicenter randomiserad klinisk prövning av FTIR-spektroskopi-guidad behandling av ytaktiva ämnen med hjälp av en behandlingsenhet (POC) baserad på FTIR-algoritmerna och tekniken med hjälp av färska aspirater som kan analyseras omedelbart i födelseavdelningen eller NICU . Innan man påbörjar en interventionsstudie är det dock nödvändigt att återvalidera det uppdaterade och förbättrade FTIR-spektroskopitestet genom att återigen jämföra kliniskt utseende av RDS med L/S-förhållande uppmätt med FTIR-spektroskopi på färska icke-frysta magaspirat från en ny population av för tidigt födda barn.

Hypotes: Snabb bestämning av Lecitin/Sfingomyelin-förhållandet (L/S-förhållande) i magaspirat med FTIR-spektroskopi, kan exakt och konsekvent förutsäga RDS baserat på kliniska kriterier.

Försöksdesign Studien är utformad som en prospektiv icke-intervention observationskohortstudie, med syftet att bedöma effektiviteten i att förutsäga RDS genom ett LS-test på färska magaspirat och orala sekret baserat på FTIR-spektroskopi, genom att jämföra kliniska framsteg med LS- förhållande. Inkluderade spädbarn kommer att behandlas enligt rutinriktlinjer och enligt den behandlande neonatologens gottfinnande. Inga insatser är planerade att baseras på resultatet av L/S-testet.

AMMENT:

Vi har uppmuntrat projektet med ett försök att använda samma metod och AI i kombination med kliniska data för att förutsäga utvecklingen av BPD, definierat som fortsatta krav på tillskott av syre till DOL28. Spektroskopiska mätningar gjordes igen med hjälp av lagrat magaspirat från den första delen av studien.

Detta tillägg har godkänts av HREC och mätningar gjordes endast efter att föräldrarna gett ett informerat samtycke för deltagande i denna ytterligare del av studien.