Hurtig vurdering af overfladeaktivt stofmangel for at fremskynde behandlingen (FAST)

Respiratory distress syndrome (RDS) er fortsat en væsentlig årsag til mortalitet og morbiditet hos for tidligt fødte spædbørn på trods af den øgede brug af prænatale steroider og tidligt nasalt kontinuerligt positivt luftvejstryk (nCPAP) foruden eksogen overfladeaktivt substitutionsterapi(1,2). I de senere år er der sket adskillige forbedringer i behandlingen, hvilket har reduceret forekomsten og sværhedsgraden af ​​RDS og bronkopulmonal dysplasi (BPD), herunder tidlig behandling med nCPAP, tidlig målrettet overfladeaktivt substitutionsterapi, øget brug af lungebeskyttende ventilation sammen med en samlet reduceret brug af mekanisk ventilation(1,3,4).

Imidlertid har størstedelen af ​​for tidligt fødte børn med en svangerskabsalder på mindre end 30 uger umodne lunger og cirka halvdelen kræver stadig behandling med eksogent overfladeaktivt stof(2). Tidspunktet for behandling af overfladeaktive stoffer synes afgørende. Profylaktisk behandling af overfladeaktive stoffer efterfulgt af mekanisk ventilation har været meget brugt, men har nu vist sig at øge den kombinerede dødelighed og forekomst af BPD, i modsætning til tidlig målrettet redningsbehandling, især når det kombineres med nCPAP og undgåelse af mekanisk ventilation ved hjælp af "Intubation, surfactant, extubation (INSURE) eller "Less Invasive Surfactant Administration" (LISA) tilgang (5-8). Derudover viser evidens, at meget tidlig målrettet overfladeaktiv behandling er forbundet med et bedre resultat sammenlignet med senere behandling(9).

Det er derfor nødvendigt at behandle med overfladeaktivt stof selektivt og meget hurtigt efter fødslen, helst før klassiske symptomer på RDS er til stede, for yderligere at forbedre resultatet fra RDS. For at kunne gøre det har vi brug for en sengekantstest, der hurtigt kan identificere, hvilke spædbørn der har mangel på overfladeaktive stoffer for at målrette behandlingen effektivt(1).

Biomarkører, der udtrykker lungemodenhed, er blevet identificeret i fostervand, gastrisk aspirat og orofaryngeale sekretioner (10-12). Disse væsker produceres delvist i føtale lunger samt i nyrerne og fostervandssækken og indeholder derfor lungeoverfladeaktivt stof(13). Den klassiske metode til at bestemme overfladeaktivt stof i fostervand har været at måle lecithin/sphingomyelin-forholdet (L/S) med tyndtlagskromatografi (10,14). Sphingomyelin-sekretionen forbliver nogenlunde konstant under graviditeten, hvorimod lecithinsekretionen stiger parallelt med lungemodningen. Som følge heraf afspejler L/S-forholdet lungemodenhed uafhængigt af fortyndede prøveudtagningseffekter(10)

Gastrisk aspirat (GAS) og orofaryngeal (OPS) sekretion er nemmere at opnå og måle end fostervand og kan opnås inden for få minutter fra fødslen ved hjælp af rutinemæssige neonatale plejeforanstaltninger (15,16). Tidligere har vi målt indholdet af overfladeaktive stoffer i gastrisk aspirat med mikroboblestabilitetstest og med lamellære kropstal(17,18). I et nyligt randomiseret klinisk forsøg med meget præmature spædbørn sammenlignede vi tidlig behandling med overfladeaktive stoffer styret af lamellære kropstal i maveaspirat med traditionel behandling med overfladeaktive stoffer og fandt desuden en signifikant reduktion i behovet for ilt ved seks timers alderen og ved dag 28, desuden til reduceret varighed af iltafhængighed og en tendens til en lavere forekomst af bronkopulmonal dysplasi(19).

Imidlertid er både mikroboblestabilitetstesten og antallet af lamellegemer arbejds- og laboratorieintensive og kræver minimum to til tre timer til analyse.

Forskerne har udviklet en hurtig metode baseret på Fourier Transform Infrared (FTIR) spektroskopi til bestemmelse af L/S-forholdet i gastrisk aspirat og sekretion fra oropharynx. I en nylig undersøgelse blev algoritmerne til FTIR L/S analyser udviklet og forbedret 20). Koncentrationer blev målt af det mest overfladeaktive lunge-phospholipid dipalmitoylphosphatidylcholin og sphingomyelin i frosne gastriske aspirater fra 89 for tidligt fødte spædbørn udtrykt som lecithin/sphingomyelin-forhold (L/S) ved massespektrometri som referencemetode. De samme aspirater blev analyseret med FTIR-spektroskopi. En L/S-algoritme blev udviklet baseret på de 89 aspirater. Efterfølgende blev der udtaget maveaspirater hos 136 spædbørn i 24-31 ugers graviditet. L/S blev målt i disse frosne gastriske aspirater ved hjælp af FTIR-spektroskopi, og resultaterne blev sammenlignet med RDS-udvikling. Ud af 136 spædbørn udviklede 61 (45%) RDS. Afskæringsværdien for L/S var 2,2, sensitiviteten var 92 % og specificiteten var 73 %. FTIR-spektroskopianalysen krævede 10 μL aspirat og tog 10 minutter.

I et forsøg på at øge nøjagtigheden og reproducerbarheden har efterforskerne fortsat med at forbedre FTIR-spektroskopimetoden og algoritmerne ved at foretage sammenlignende målinger med massespektrometri ved hjælp af friske ikke-frosne aspirater fra nyfødte spædbørn. Disse forbedringer kan også have påvirket den optimale cut-off værdi i vores test.

Efterforskerne er i gang med at planlægge et stort multicenter randomiseret klinisk forsøg med FTIR-spektroskopi-styret overfladeaktivt behandling ved hjælp af en point of care (POC) enhed baseret på FTIR-algoritmerne og teknikken ved hjælp af friske aspirater, der kan analyseres umiddelbart i fødselssuiten eller NICU. . Inden man går i gang med et interventionsstudie, er det imidlertid nødvendigt at genvalidere den opdaterede og forbedrede FTIR-spektroskopitest ved igen at sammenligne det kliniske udseende af RDS med L/S-forholdet målt ved FTIR-spektroskopi på friske ikke-frosne gastriske aspirater fra en ny population af for tidligt fødte børn.

Hypotese: Hurtig bestemmelse af Lecithin/Sphingomyelin-forhold (L/S-forhold) i gastriske aspirater ved FTIR-spektroskopi, kan nøjagtigt og konsekvent forudsige RDS baseret på kliniske kriterier.

Forsøgsdesign Forsøget er designet som et prospektivt non-intervention observationelt kohortestudie, med det formål at vurdere effektiviteten til at forudsige RDS ved en LS-test på friske gastriske aspirater og orale sekretioner baseret på FTIR-spektroskopi, ved at sammenligne kliniske fremskridt med LS- forhold. Inkluderede spædbørn vil blive behandlet i henhold til rutinemæssige retningslinjer og efter den behandlende neonatologs skøn. Der er ikke planlagt nogen interventioner baseret på resultatet af L/S-testen.

AMMENT:

Vi har anbefalet projektet med et forsøg på at bruge samme metode og AI kombineret med kliniske data til at forudsige udvikling af BPD, defineret som fortsatte krav til supplerende ilt til DOL28. Spektroskopiske målinger blev udført igen under anvendelse af opbevaret gastrisk aspirat fra den første del af undersøgelsen.

Denne ændring er blevet godkendt af HREC, og målinger blev kun udført, efter at forældre gav informeret samtykke til deltagelse i denne yderligere del af undersøgelsen.