Proteinintag och stegminskning hos äldre vuxna (DRI)

Den åldersrelaterade minskningen av skelettmuskelmassa, kallad sarkopeni, är associerad med en mängd metabola sjukdomstillstånd inklusive, men inte begränsat till, cancer, stroke, mikrovaskulär sjukdom, typ 2-diabetes, Parkinsons och Alzheimers. Dessutom åtföljs minskningar i skelettmuskelmassa också av en ännu mer hastig minskning av skelettmuskelstyrkan, känd som dynapeni, som är en predisposition för funktionshinder och fall.

Sarkopeni börjar under det femte decenniet av livet och fortsätter, åtminstone baserat på befolkningsbaserade uppskattningar, med en förlust på ~0,8% årligen, med styrkeförluster som är större och mer varierande vid 2-5% år efter 50 års ålder. Dessa hastigheter av muskel- och styrkeförlust är dock inte linjära. Snarare präglas den stadiga minskningen av muskelmassaförlusten av kortvariga perioder av muskelavbrott, vilket påskyndar styrka och muskelförlust och från vilka äldre, jämfört med yngre, personer har svårt att återhämta sig. Dessa akuta perioder av muskelmissbruk har visat sig resultera i en övergående accelererad nedgång i styrka och skelettmuskelmassa som effektivt accelererar sarkopeni. Sådana episoder av muskelinaktivitet visar sig från en mängd olika omständigheter, såsom sjukhusvistelse som kräver kortvarig sängläge, immobilisering av armar och ben på grund av fraktur eller operation och perioder av inaktiv konvalescens från sjukdomar. Till exempel är influensa den näst vanligaste orsaken till korttidsinläggning på sjukhus hos personer i åldern 65 år med en genomsnittlig sjukhusvistelse på 3-4 dagar under vilken avsevärd muskelmissbruk inträffar. Dessutom följs många operationer hos äldre personer (t.ex. kolecystektomi) av en sjukhusvistelse på i genomsnitt 3 dagar med en återhämtningsperiod på 6-9 dagar, eller i genomsnitt ~10 dagars konvalescens och minimal aktivitet innan en återgång till normal aktivitet. Med tanke på att fysisk styrka är en prediktor för dödlighet av alla orsaker, är strategier som förhindrar nedgången i, eller förbättrar återhämtningen av, skelettmuskelstyrka och funktionell massa efter perioder av inaktivitet hos äldre kritiska.

Data från vårt labb och andra har visat att minskad ambulation (dvs minskade dagliga steg), en modell av ett anmärkningsvärt vanligt men till synes godartat tillstånd av muskelmissbruk, leder till en betydande förlust av skelettmuskulatur hos både unga och äldre individer. Utredarna föreslår att en period av obruk inducerad genom stegreduktion ger en utmärkt modell för att studera dynapeni och atrofi som orsakats av missbruk. Hos äldre personer har 2 veckors minskad aktivitet visat sig minska benmassan med 3,9 % och öka fettvävnaden i bålen med 7,3 %. Intressant nog har andra visat att äldre individer förlorar samma mängd muskler med endast 10 dagars sängläge jämfört med det som förlorats med 28 dagars sängläge hos unga. Under samma 10d period sker en chockerande förlust av nedre extremiteters styrka, kraft och aerob kapacitet, och en minskning av fysisk aktivitet. Dessa data visar precis hur mottagliga äldre personer är för även kortvariga perioder av att de inte används. Olika resultat observerades av Suetta et al, som rapporterade, som svar på 14 d av benavgjutning, en 8,9 % och en 5,2 % minskning av quadriceps femoris muskelvolym hos unga (n=9) respektive gamla män (n=9) . Vad som dock måste uppskattas är att de äldre försökspersonerna hade en 11% lägre muskelvolym före immobilisering (d.v.s. sarkopeni) så förlusten av muskelmassa kan få ännu mer allvarliga konsekvenser för de äldre försökspersonerna. Ännu viktigare, äldre män visade återhämtning av endast 63% av sin muskelmassa och ~78% av sin styrka med 4 veckors intensiv styrketräning (vilket inte är standardrehabilitering), jämfört med en fullständig återhämtning hos unga män. Utredarna har också preliminära data som visar att 2 veckors stegminskning resulterar i en signifikant minskning av skelettmuskelstyrkan hos äldre män.

En potentiell strategi för att lindra muskelatrofi som uppstår under fysisk inaktivitet skulle vara att öka proteinintaget i kosten. Visserligen visar vissa studier att höga doser av aminosyraintag bromsar frekvensen av avbrottsatrofi under sängläge. Men mer nyligen rapporterade Dirks et al att ökat proteinintag från 1,1 g/kg/d till 1,6 g/kg/d, med användning av ett tillskott två gånger dagligen på 20 g protein, inte hade någon inverkan på skelettmuskelavbrotts-atrofi under 5 dagars immobilisering med hjälp av ett helt bengips. Bristen på överensstämmelse mellan studierna har framhållits som relaterad till skillnader i proteinintaget mellan kontrollgrupperna. Faktum är att i studierna som visade dämpning av muskelmassaförlust under sängläge, konsumerade kontrollgrupperna protein i en hastighet som inte var högre än 0,8 g/kg/dag medan deltagarna i kontrollgruppen i den senare studien konsumerade 1,1 g/kg /d och det antas också att proteindosen som användes av Dirks et al var suboptimal eftersom vårt arbete visar att högre proteindoser av vassleprotein krävs av äldre män för att optimalt stimulera proteinsyntesen. Utredarna har nyligen visat, med hjälp av en retrospektiv poolad analys av muskelproteinsynteshastigheter, att äldre män hade ett högre proteinbehov per måltid för att optimalt stimulera proteinsyntesen. Viktigt är att detta arbete också visade att med en tillräckligt hög dos vassleprotein (~30g) hade äldre män en hastighet av muskelproteinsyntes som inte skilde sig från den hos unga män. Sålunda, även om det inses att konsumtion två gånger dagligen av ett 30g-tillskott avsevärt skulle öka proteinintaget, skulle detta intag fortfarande ligga väl inom de acceptabla makronäringsfördelningsintervallen och lämpligt för äldre individer som är inaktiva och hypoenergetiska. Dessutom genomfördes studien av Dirks et al i en "fri-levande" miljö vad gäller diet. Utredarna föreslår att äldre personer under perioder av sjukhusvistelse och konvalescens ofta upplever ett energibrist och är undernärda, särskilt med avseende på proteinintag. Faktum är att en studie av 102 sjukhuspatienter visade att 21 % bara konsumerade 50 % av sitt dagliga energibehov och denna undernäring var associerad med en högre förekomst av dödlighet på sjukhus och 90 dagar efter utskrivning. Liknande fynd har bekräftats av andra rapporter som också visar att undernäring till stor del drivs av otillräckligt proteinintag. Den sistnämnda punkten är mycket relevant för vår tillämpning eftersom under tider av energibrist kan upp till 25 % av kroppsmassaförlusten förklaras av förluster av mager kroppsmassa. Sammantaget visar dessa data att perioder av muskelavbrott ofta åtföljs av perioder med energibrist hos äldre. Denna situation är också högst sannolikt fallet under, till exempel, vintertid i norra regioner i Kanada och USA när äldre vuxna, särskilt de som bor i enstaka hushåll, kan vara hembundna och därmed drastiskt minska sina aktivitetsnivåer och är mindre sannolikt att gå till butiker.

Den mekanistiska grunden för den åldersrelaterade förlusten av skelettmuskelmassa och funktion Förluster av skelettmuskelmassa underbyggs av en obalans mellan hastigheten för muskelproteinsyntes (MPS) och muskelproteinnedbrytning (MPB). Hos friska människor är det känt att förändringen i MPS-hastigheten som svar på kontraktil aktivitet och proteinmatning är den primära kontrollplatsen för mänsklig muskelmassa. I detta avseende har utredarna nyligen visat att postprandial MPS som svar på proteinintag minskar med cirka ~20 % efter 14 dagars stegsminskning hos äldre män och kvinnor, och denna minskning av postprandial MPS - myntad "anabol resistens" - var associerad med en förlust på ~3,9 % i fettfri benmassa under den 14 dagar långa perioden. Sålunda föreslås att minskad anabol känslighet för proteinintag är primärt ansvarig för skelettmuskelatrofi hos människor. Relevant för inställningen av sjukhusvistelse, minskar kortvariga energibrister också postprandial MPS hos unga och utredarna har preliminära data som visar att 14d av en kontrollerad hypoenergetisk diet också minskar MPS med cirka ~9% hos medelålders män och kvinnor. Det verkar därför som om både minskad ambulation och ett tillstånd av energirestriktion oberoende (och möjligen synergistiskt) har en skadlig inverkan på MPS som svar på proteinintag som kan förklara de snabba och avbrutna förlusterna av skelettmuskelmassa och styrka som kan uppstå med stigande ålder . Vårt laboratorium har publicerat data för att visa att ökad konsumtion av mejeriprodukter och protein under diet och träningsinducerad viktminskning resulterar i mager viktökning samtidigt som det främjar fettmassaförlust hos överviktiga och premenopausala kvinnor. Ändå är det okänt hur ett ökat intag av mejeribaserat protein i kosten under och under återhämtning från en period av kombinerad minskad ambulation och hypoenergetisk kost påverkar muskelanabolism hos äldre män och kvinnor. Ett annat utmärkande drag av proteinmetabolism med åldrande är att även om det inte finns några uppenbara skillnader i proteinomsättning mellan unga friska män och kvinnor, uppvisar äldre kvinnor förhöjda frekvenser av vilande MPS jämfört med äldre män (>70 år) men är mindre känsliga för de anabola effekterna av proteinmatning och träning. Innebörden av detta fenomen är att äldre kvinnor kan löpa ännu större risk att drabbas av avbrottsatrofi under perioder av fysisk inaktivitet och suboptimalt proteinintag jämfört med män.

Många av de tidigare nämnda studierna som bedömde akuta förändringar i MPS-hastigheten som svar på proteinintag gjorde det genom att infundera ett märkt aminosyraspårämne och beräkna inkorporeringen av det spårämnet i skelettmuskulaturen under en period av timmar (för utökad diskussion se). Även om detta tillvägagångssätt ger viktig information, särskilt när det kombineras med kvantitativa mått på förändringar i muskelmassa såsom en MRI, är bedömningen av spårinfusionsuppmätt MPS begränsad till ~5-6 timmar. Nyare utvecklingar av analytiska tekniker har möjliggjort användningen av en deutererat vattenmetodologi som möjliggör bedömning av MPS med mycket längre perioder av inkorporering, dvs dagar till veckor. Denna metod har faktiskt nyligen validerats och användningen av den har nu blivit ett intresse för många forskare. Men endast ett fåtal laboratorier har visat förmågan att kompetent utföra denna mätning. I själva verket har utredarna nyligen genomfört två studier med denna metod, och MPS-värdena som har erhållits är helt överensstämmande med publicerade rapporter. Det föreslås att användningen av metodiken för deutererat vatten, som tillåter mätning av MPS i en frilevande situation och inkluderar alla kost- och aktivitetsmått, skulle vara ett betydande framsteg när det gäller att fastställa mekanismer som underbygger obruksmedierad muskelproteinförlust. Sålunda strävar forskarna efter att bygga vidare på dessa fynd genom att använda metodiken för deutererat vatten för att studera hur ökat proteinintag i kosten under och under återhämtning från en period av kombinerad minskad ambulation och energibrist påverkar långtidsfrekvensen av MPS hos äldre män och kvinnor.

De molekylära mekanismerna som ligger till grund för MPS som svar på stimulering är komplexa, multifaktoriella och förblir i stort sett okända. Men vad som är känt är att proteiner som finns i Akt-mTORC1-p70S6K1 signaleringsaxeln verkar vara nyckeln. I en studie utförd av utredarna som involverade minskade steg, visade den en minskning av Akt-fosforylering samt en ~12% minskning av insulinkänsligheten. Sålunda föreslår utredarna att undersöka hur innehållet av proteiner som finns i Akt-mTORC1-p70S6K1-signalaxeln förändras under vår intervention. Utredarna kommer också att undersöka förändringar i DNA-proteinförhållandet (en indikator på cellstorlek) såväl som mRNA-uttryck av myogenin, MAFBx och MuRF1, av vilka några har visat sig förändras som svar på en period av attrofi utan användning, med hjälp av realtids-PCR. Sålunda ger vår molekylära analys tillsammans med användningen av metodiken för deutererat vatten och en verklig modell för attrofi och negativ energibalans en mekanismbaserad klinisk metod för att studera effekten av ökat proteinintag på åldersrelaterad myopeni och dynapeni.

Utredarna har tidigare visat att 14d av reducerade steg inducerar en minskning av postprandial MPS med cirka ~20% efterföljande hos äldre män och kvinnor, och denna minskning av postprandial MPS var associerad med en ~3,9% förlust av fettfri benmassa. Det har visat sig att ökad konsumtion av mejeriprodukter och protein under diet och träningsinducerad viktminskning resulterar i mager viktökning samtidigt som det främjar fettmassaförlust hos överviktiga och premenopausala kvinnor. Utifrån dessa fynd har forskarna nyligen genererat pilotdata för att visa att 14d stegminskning resulterar i en signifikant minskning av muskelstyrkan. Dessutom visade det en ~18% minskning av postprandial MPS som svar på 3 separata 25g portioner av vassleprotein under 11 timmars perioder efter 14 dagars mild energibegränsning (-300 kcal) hos friska äldre män (~65 år). Dessutom har utredarna preliminära data som visar att 14 dagar av en hypoenergetisk diet (-750 kcal/d) inducerar en signifikant minskning på 9% av postprandial MPS hos feta, överviktiga män och kvinnor i åldern 35-65 år. Slutligen, utredarna har just framgångsrikt slutfört en komplex mänsklig rättegång på äldre män (65-75y) som genomfört en enda anfall av någondera motståndsövningen; högintensiv intervallträning eller traditionell lågintensiv aerob träning som syftar till att använda D2O-spårmetoden för att direkt bedöma MPS under en 24- och 48-timmarsperiod. Dessa MPS-värden överensstämmer helt med tidigare publicerade data.