Proteinaufnahme und Stufenreduktion bei älteren Erwachsenen (DRI)

Die altersbedingte Abnahme der Skelettmuskelmasse, die als Sarkopenie bezeichnet wird, ist mit einer Vielzahl von Stoffwechselerkrankungen verbunden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krebs, Schlaganfall, mikrovaskuläre Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Parkinson und Alzheimer. Darüber hinaus geht der Rückgang der Skelettmuskelmasse auch mit einer noch steileren Verringerung der Skelettmuskelkraft einher, die als Dynapenie bekannt ist und eine Prädisposition für Behinderungen und Stürze darstellt.

Sarkopenie beginnt in der 5. Lebensdekade und verläuft, zumindest basierend auf Schätzungen aus der Bevölkerung, mit einem jährlichen Verlust von ~0,8 %, wobei der Kraftverlust mit 2-5 % pro Jahr nach dem 50. Lebensjahr größer und variabler ist. Diese Raten des Muskel- und Kraftverlusts sind jedoch nicht linear. Vielmehr wird der stetige Rückgang des Muskelmasseabbaus durch kurzzeitige Perioden der Muskelinaktivität unterbrochen, die den Kraft- und Muskelabbau beschleunigen und von denen sich ältere Menschen im Vergleich zu jüngeren nur schwer erholen können. Es hat sich gezeigt, dass diese akuten Phasen des Muskelstillstands zu einem vorübergehenden beschleunigten Rückgang der Kraft und der Skelettmuskelmasse führen, was die Sarkopenie effektiv beschleunigt. Solche Episoden von Muskelinaktivität manifestieren sich durch eine Vielzahl von Umständen, wie z. B. Krankenhausaufenthalt, der kurzfristige Bettruhe erfordert, Immobilisierung von Gliedmaßen aufgrund von Frakturen oder Operationen und Zeiten inaktiver Rekonvaleszenz von Krankheiten. Zum Beispiel ist Influenza die zweithäufigste Ursache für kurzzeitige Krankenhausaufenthalte bei Personen im Alter von 65 Jahren mit einem durchschnittlichen Krankenhausaufenthalt von 3–4 Tagen, während dessen eine erhebliche Muskelschwäche auftritt. Darüber hinaus folgt auf viele Operationen bei älteren Menschen (z. B. Cholezystektomie) ein Krankenhausaufenthalt von durchschnittlich 3 Tagen mit einer Genesungszeit von 6–9 Tagen oder einer durchschnittlichen Rekonvaleszenzzeit von ~ 10 Tagen und minimaler Aktivität vor einer Rückkehr zur normalen Aktivität. Angesichts der Tatsache, dass die körperliche Stärke ein Prädiktor für die Gesamtmortalität ist, sind Strategien, die den Rückgang der Skelettmuskelkraft und der funktionellen Masse nach Phasen der Inaktivität bei älteren Menschen verhindern oder deren Wiederherstellung fördern, von entscheidender Bedeutung.

Daten aus unserem Labor und anderen haben gezeigt, dass eine reduzierte Gehfähigkeit (d. h. reduzierte tägliche Schritte), ein Modell für einen bemerkenswert häufigen, aber scheinbar harmlosen Zustand der Muskelschwäche, sowohl bei jungen als auch bei älteren Menschen zu einem signifikanten Verlust von Skelettmuskeln führt. Die Forscher schlagen vor, dass eine Periode der Nichtbenutzung, die durch Stufenreduktion induziert wird, ein hervorragendes Modell darstellt, um durch Nichtbenutzung verursachte Dynapenie und Atrophie zu untersuchen. Bei älteren Personen wurde gezeigt, dass 2 Wochen reduzierter Aktivität die fettfreie Beinmasse um 3,9 % verringert und das Rumpffettgewebe um 7,3 % erhöht. Interessanterweise haben andere gezeigt, dass ältere Menschen mit nur 10 Tagen Bettruhe die gleiche Menge an Muskelmasse verlieren wie junge Menschen mit 28 Tagen Bettruhe. Während derselben 10-Tage-Periode gibt es einen schockierenden Verlust an Kraft, Kraft und aerober Kapazität der unteren Extremitäten und eine Verringerung der körperlichen Aktivität. Diese Daten zeigen, wie anfällig ältere Menschen auch für kurzfristige Nichtnutzung sind. Unterschiedliche Ergebnisse wurden von Suetta et al. beobachtet, die als Reaktion auf 14 Tage Beingipsen einen Rückgang des Quadrizeps femoris-Muskelvolumens um 8,9 % bzw. 5,2 % bei jungen (n=9) bzw. alten Männern (n=9) berichteten . Was jedoch anerkannt werden muss, ist, dass die älteren Probanden vor der Immobilisierung ein um 11 % geringeres Muskelvolumen hatten (d. h. Sarkopenie), so dass der Verlust an Muskelmasse für die älteren Probanden noch schlimmere Folgen haben kann. Noch wichtiger ist, dass ältere Männer mit 4 Wochen intensivem Widerstandstraining (was keine Standardrehabilitation ist) eine Erholung von nur 63 % ihrer Muskelmasse und ~78 % ihrer Kraft zeigten, im Vergleich zu einer vollständigen Erholung bei jungen Männern. Die Forscher haben auch vorläufige Daten, die zeigen, dass eine 2-wöchige Stufenreduktion zu einem signifikanten Rückgang der Skelettmuskelkraft bei älteren Männern führt.

Eine mögliche Strategie zur Linderung der durch Nichtgebrauch verursachten Muskelatrophie, die während körperlicher Inaktivität auftritt, wäre die Erhöhung der Nahrungsproteinaufnahme. In der Tat zeigen einige Studien, dass die Einnahme hoher Dosen von Aminosäuren die Rate der Atrophie während der Bettruhe verlangsamt. Kürzlich jedoch berichteten Dirks et al., dass eine Erhöhung der Proteinaufnahme von 1,1 g/kg/d auf 1,6 g/kg/d unter Verwendung einer zweimal täglichen Ergänzung von 20 g Protein keinen Einfluss auf die Atrophie der Skelettmuskulatur während 5 Tagen der Immobilisierung hatte mittels Ganzbeingips. Es wurde hervorgehoben, dass die fehlende Übereinstimmung zwischen den Studien mit Unterschieden in der Proteinaufnahme zwischen den Kontrollgruppen zusammenhängt. Tatsächlich konsumierten die Kontrollgruppen in den Studien, die eine Verringerung des Muskelmasseverlusts während der Bettruhe zeigten, Protein mit einer Rate von nicht mehr als 0,8 g/kg/Tag, während in der letzteren Studie die Teilnehmer der Kontrollgruppe 1,1 g/kg zu sich nahmen /d und es wird auch die Hypothese aufgestellt, dass die von Dirks et al. verwendete Proteindosis suboptimal war, da unsere Arbeit zeigt, dass ältere Männer höhere Proteindosen von Molkenprotein benötigen, um die Proteinsynthese optimal zu stimulieren. Die Forscher haben kürzlich anhand einer retrospektiven gepoolten Analyse der Syntheseraten von Muskelprotein gezeigt, dass ältere Männer einen höheren Proteinbedarf pro Mahlzeit hatten, um die Proteinsynthese optimal zu stimulieren. Wichtig ist, dass diese Arbeit auch zeigte, dass ältere Männer bei einer ausreichend hohen Dosis Molkenprotein (~30 g) Muskelproteinsyntheseraten aufwiesen, die sich nicht von denen junger Männer unterschieden. Obwohl anerkannt wird, dass die zweimal tägliche Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels von 30 g die Proteinaufnahme erheblich erhöhen würde, wäre diese Aufnahme dennoch gut innerhalb der akzeptablen Makronährstoffverteilungsbereiche und für ältere Personen geeignet, die inaktiv und hypoenergetisch sind. Darüber hinaus wurde die Studie von Dirks et al. in Bezug auf die Ernährung in einer „freilebenden“ Umgebung durchgeführt. Die Forscher gehen davon aus, dass ältere Personen während des Krankenhausaufenthalts und der Rekonvaleszenz häufig ein Energiedefizit aufweisen und unterernährt sind, insbesondere in Bezug auf die Proteinzufuhr. Tatsächlich zeigte eine Studie mit 102 Krankenhauspatienten, dass 21 % nur 50 % ihres täglichen Energiebedarfs verbrauchten und diese Unterernährung mit einer höheren Inzidenz von Krankenhaus- und 90 Tagen nach der Entlassung Mortalität verbunden war. Ähnliche Ergebnisse wurden durch andere Berichte bestätigt, die ebenfalls zeigen, dass Unterernährung weitgehend durch eine unzureichende Proteinzufuhr verursacht wird. Dieser letztgenannte Punkt ist für unsere Anwendung von großer Bedeutung, da in Zeiten eines Energiedefizits bis zu 25 % des Körpermasseverlusts auf den Verlust fettfreier Körpermasse zurückzuführen sein können. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Perioden der Muskelschwäche bei älteren Menschen oft von Perioden eines Energiemangels begleitet werden. Diese Situation ist beispielsweise auch im Winter in den nördlichen Regionen Kanadas und der USA sehr wahrscheinlich der Fall, wenn ältere Erwachsene, insbesondere diejenigen, die in Einpersonenhaushalten leben, möglicherweise ans Haus gebunden sind und daher ihr Aktivitätsniveau drastisch reduzieren und weniger sind wahrscheinlich zu Fuß zu Einzelhandelsgeschäften.

Die mechanistische Grundlage des altersbedingten Verlusts von Skelettmuskelmasse und -funktion Der Verlust von Skelettmuskelmasse wird durch ein Ungleichgewicht zwischen der Muskelproteinsynthese (MPS) und dem Muskelproteinabbau (MPB) untermauert. Bei gesunden Menschen ist bekannt, dass die Änderung der MPS-Rate als Reaktion auf kontraktile Aktivität und Proteinzufuhr der primäre Kontrollort für die menschliche Muskelmasse ist. In diesem Zusammenhang haben die Forscher kürzlich gezeigt, dass die postprandiale MPS als Reaktion auf die Proteinaufnahme bei älteren Männern und Frauen nach einer 14-tägigen Stufenreduktion um etwa 20 % reduziert wird, und diese Reduzierung der postprandialen MPS – als „anabole Resistenz“ bezeichnet – damit verbunden war mit einem Verlust von ~3,9 % an fettfreier Beinmasse über den Zeitraum von 14 Tagen. Daher wird vorgeschlagen, dass eine verringerte anabole Empfindlichkeit gegenüber der Proteinaufnahme in erster Linie für die Atrophie der Skelettmuskulatur bei Menschen verantwortlich ist. Relevant für den Krankenhausaufenthalt reduzieren kurzzeitige Energiedefizite auch die postprandiale MPS bei jungen Menschen, und die Forscher verfügen über vorläufige Daten, die zeigen, dass 14 Tage einer kontrollierten hypoenergetischen Ernährung auch die MPS bei Männern und Frauen mittleren Alters um etwa ~9% reduzieren. Es scheint daher, dass sowohl eine reduzierte Gehfähigkeit als auch ein Zustand der Energieeinschränkung unabhängig voneinander (und möglicherweise synergistisch) einen schädlichen Einfluss auf MPS als Reaktion auf die Proteinaufnahme haben, was den schnellen und punktuellen Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft erklären könnte, der mit fortschreitendem Alter auftreten kann . Unser Labor hat Daten veröffentlicht, die zeigen, dass ein erhöhter Verzehr von Milchprodukten und Proteinen während einer Diät und einer durch Bewegung induzierten Gewichtsabnahme zu einer Zunahme an fettfreier Masse führt, während gleichzeitig der Fettabbau bei übergewichtigen und prämenopausalen Frauen gefördert wird. Wie eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme von milchbasiertem Protein während und in der Erholungsphase von einer kombinierten Phase reduzierter Gehfähigkeit und hypoenergetischer Ernährung den Muskelanabolismus bei älteren Männern und Frauen beeinflusst, ist jedoch unbekannt. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal des Proteinstoffwechsels mit zunehmendem Alter ist, dass, obwohl es keine offensichtlichen Unterschiede im Proteinumsatz zwischen jungen, gesunden Männern und Frauen gibt, ältere Frauen im Vergleich zu älteren Männern (> 70 Jahre) eine erhöhte Rate an MPS im Ruhezustand aufweisen, aber weniger empfindlich auf die anabolen Wirkungen von MPS reagieren Proteinfütterung und Bewegung. Die Implikation dieses Phänomens ist, dass ältere Frauen in Phasen körperlicher Inaktivität und suboptimaler Proteinaufnahme einem noch größeren Risiko für Atrophie durch Nichtgebrauch ausgesetzt sein können als Männer.

Viele der oben genannten Studien, die akute Veränderungen der MPS-Raten als Reaktion auf die Proteinaufnahme bewerteten, taten dies, indem sie einen markierten Aminosäure-Tracer infundierten und den Einbau dieses Tracers in die Skelettmuskulatur über einen Zeitraum von Stunden berechneten (für eine ausführliche Diskussion siehe). Während dieser Ansatz wichtige Informationen liefert, insbesondere wenn er mit quantitativen Messungen der Veränderungen der Muskelmasse wie MRT gekoppelt ist, ist die Bewertung der durch Tracer-Infusion gemessenen MPS auf ~ 5-6 Stunden begrenzt. Neuere Entwicklungen von Analysetechniken haben die Verwendung einer deuterierten Wassermethodik ermöglicht, die eine Bewertung von MPS mit viel längeren Einarbeitungszeiträumen, d. h. Tagen bis Wochen, ermöglicht. Tatsächlich wurde diese Methode kürzlich validiert, und ihre Verwendung wird nun zum Interesse vieler Forscher. Allerdings haben nur wenige Labore die Fähigkeit bewiesen, diese Messung kompetent durchzuführen. Tatsächlich haben die Forscher kürzlich zwei Studien mit dieser Methode durchgeführt, und die erhaltenen MPS-Werte stimmen vollständig mit den veröffentlichten Berichten überein. Es wird vorgeschlagen, dass die Verwendung der Methode des deuterierten Wassers, die die Messung von MPS in einer frei lebenden Situation ermöglicht und alle Ernährungs- und Aktivitätsmaßnahmen umfasst, einen wesentlichen Fortschritt bei der Bestimmung der Mechanismen darstellen würde, die den durch Nichtgebrauch verursachten Muskelproteinverlust untermauern. Daher zielen die Forscher darauf ab, auf diesen Erkenntnissen aufzubauen, indem sie die Methode des deuterierten Wassers verwenden, um zu untersuchen, wie eine Erhöhung der Nahrungseiweißaufnahme während und in der Erholungsphase von einer Periode reduzierter Gehfähigkeit und Energiemangel die langfristigen Raten von MPS bei älteren Männern beeinflusst und Frauen.

Die molekularen Mechanismen, die MPS als Reaktion auf Stimulation zugrunde liegen, sind komplex, multifaktoriell und noch weitgehend unbekannt. Was jedoch bekannt ist, ist, dass Proteine, die in der Akt-mTORC1-p70S6K1-Signalachse enthalten sind, der Schlüssel zu sein scheinen. In einer von den Forschern durchgeführten Studie mit reduzierten Schritten wurde eine Verringerung der Akt-Phosphorylierung sowie eine ~12%ige Verringerung der Insulinsensitivität nachgewiesen. Daher schlagen die Forscher vor zu untersuchen, wie sich der Gehalt an Proteinen, die in der Akt-mTORC1-p70S6K1-Signalachse enthalten sind, während unserer Intervention verändert. Die Ermittler werden auch Veränderungen des DNA-Protein-Verhältnisses (ein Indikator für die Zellgröße) sowie die mRNA-Expression von Myogenin, MAFBx und MuRF1 untersuchen, von denen sich einige als Reaktion auf eine Atrophie während einer Zeit der Nichtbenutzung verändert haben Echtzeit-PCR. Somit bietet unsere molekulare Analyse in Verbindung mit der Verwendung der deuterierten Wassermethodik und einem realen Modell der Atrophie bei Nichtgebrauch und einer negativen Energiebilanz einen mechanismusbasierten klinischen Ansatz zur Untersuchung der Auswirkungen einer erhöhten Proteinzufuhr auf altersbedingte Myopenie und Dynapenie.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass 14 Tage reduzierter Schritte eine Verringerung der postprandialen MPS um etwa 20 % nach älteren Männern und Frauen induzieren, und diese Verringerung der postprandialen MPS war mit einem Verlust von 3,9 % an fettfreier Beinmasse verbunden. Es wurde gezeigt, dass ein erhöhter Verzehr von Milchprodukten und Proteinen während einer Diät und einer durch Bewegung induzierten Gewichtsabnahme zu einer Zunahme an fettfreier Masse führt, während gleichzeitig der Fettabbau bei übergewichtigen und prämenopausalen Frauen gefördert wird. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen haben die Forscher kürzlich Pilotdaten generiert, die zeigen, dass eine Stufenreduktion von 14 Tagen zu einer signifikanten Abnahme der Muskelkraft führt. Darüber hinaus zeigte es eine ~18%ige Reduktion der postprandialen MPS als Reaktion auf 3 separate 25-g-Portionen Molkenprotein über einen Zeitraum von 11 Stunden nach 14 Tagen leichter Energieeinschränkung (-300 kcal) bei gesunden älteren Männern (~65 Jahre). Darüber hinaus verfügen die Forscher über vorläufige Daten, die zeigen, dass 14 Tage einer hypoenergetischen Ernährung (–750 kcal/Tag) bei adipösen, übergewichtigen Männern und Frauen im Alter von 35–65 Jahren eine signifikante Abnahme von 9 % der postprandialen MPS bewirken. Schließlich haben die Ermittler gerade erfolgreich eine komplexe menschliche Studie mit älteren Männern (65-75 Jahre) abgeschlossen, die eine einzelne Runde von beiden Widerstandsübungen absolvierten; hochintensives Intervalltraining oder traditionelles aerobes Training mit geringer Intensität, bei dem die D2O-Tracer-Methodik verwendet wurde, um MPS über einen Zeitraum von 24 und 48 Stunden direkt zu bewerten. Diese MPS-Werte stimmen vollständig mit zuvor veröffentlichten Daten überein.