Proteinindtag og trinreduktion hos ældre voksne (DRI)

Det aldersrelaterede fald i skeletmuskelmasse, kaldet sarkopeni, er forbundet med en lang række metaboliske sygdomstilstande, herunder, men ikke begrænset til, kræft, slagtilfælde, mikrovaskulær sygdom, type 2-diabetes, Parkinsons og Alzheimers. Desuden er fald i skeletmuskelmasse også ledsaget af en endnu mere brat reduktion i skeletmuskelstyrke, kendt som dynapeni, som er en disposition for handicap og fald.

Sarkopeni begynder i det 5. årti af livet og fortsætter, i det mindste baseret på befolkningsafledte estimater, med et ~0,8% tab årligt, hvor styrketab er større og mere varierende ved 2-5% år efter 50 års alderen. Disse hastigheder af muskel- og styrketab er dog ikke lineære. Det konstante fald i muskelmassetab er snarere præget af kortvarige perioder med muskelmisbrug, som accelererer styrke og muskeltab, og hvorfra ældre, sammenlignet med yngre, personer har svært ved at komme sig. Disse akutte perioder med muskelmisbrug har vist sig at resultere i et forbigående accelereret fald i styrke og skeletmuskelmasse, der effektivt accelererer sarkopeni. Sådanne episoder med muskelinaktivitet manifesterer sig fra en række forskellige omstændigheder, såsom hospitalsindlæggelse, der kræver kortvarig sengeleje, immobilisering af lemmer på grund af fraktur eller operation og perioder med inaktiv rekonvalescens fra sygdomme. For eksempel er influenza den næsthyppigste årsag til kortvarig hospitalsindlæggelse hos personer på 65 år med en gennemsnitlig indlæggelsestid på 3-4 dage, hvor der opstår betydelig muskelmisbrug. Derudover efterfølges mange operationer hos ældre personer (f.eks. kolecystektomi) af et hospitalsophold på gennemsnitligt 3 dage med en restitutionsperiode på 6-9 dage eller et gennemsnit på ~10 dage med rekonvalescens og minimal aktivitet før tilbagevenden til normal aktivitet. I betragtning af at fysisk styrke er en forudsigelse for dødelighed af alle årsager, er strategier, der forhindrer faldet i eller forbedrer genopretningen af ​​skeletmuskelstyrke og funktionel masse efter perioder med inaktivitet hos ældre, kritiske.

Data fra vores laboratorium og andre har vist, at reduceret ambulation (dvs. reduceret daglige skridt), en model af en bemærkelsesværdig almindelig, men tilsyneladende godartet tilstand af muskelmisbrug, fører til et betydeligt tab af skeletmuskulatur hos både unge og ældre individer. Efterforskerne foreslår, at en periode med ubrug induceret gennem trinreduktion giver en fremragende model til at studere misbrugsinduceret dynapeni og atrofi. Hos ældre personer har 2 ugers reduceret aktivitet vist sig at reducere benmassen med 3,9 % og en stigning i kropsfedtvævet med 7,3 %. Interessant nok har andre vist, at ældre personer mister den samme mængde muskler med kun 10 dages sengeleje sammenlignet med den tabte med 28 dages sengeleje hos unge. I samme periode på 10 dage er der chokerende tab af underekstremitetsstyrke, kraft og aerob kapacitet og en reduktion i fysisk aktivitet. Disse data viser, hvor modtagelige ældre er for selv kortvarige perioder med ubrug. Forskellige resultater blev observeret af Suetta et al., som rapporterede, som svar på 14 dages benafstøbning, et fald på 8,9 % og et 5,2 % fald i quadriceps femoris muskelvolumen hos henholdsvis unge (n=9) og gamle mænd (n=9). . Hvad der dog skal forstås, er, at de ældre forsøgspersoner havde et 11% lavere muskelvolumen før immobilisering (dvs. sarkopeni), så tabet i muskelmasse kan have endnu mere alvorlige konsekvenser for de ældre forsøgspersoner. Endnu vigtigere er det, at ældre mænd viste restitution af kun 63% af deres muskelmasse og ~78% af deres styrke med 4 ugers intensiv modstandstræning (som ikke er standardrehabilitering), versus en fuldstændig restitution hos unge mænd. Efterforskerne har også foreløbige data, der viser, at 2 ugers trinreduktion resulterer i et signifikant fald i skeletmuskelstyrke hos ældre mænd.

En potentiel strategi til at lindre misbrugsinduceret muskelatrofi, der opstår under fysisk inaktivitet, ville være at øge kostens proteinindtag. Nogle undersøgelser viser faktisk, at høje doser af aminosyreindtagelse sænker hastigheden af ​​manglende brug atrofi under sengeleje. For nylig har Dirks et al imidlertid rapporteret, at øget proteinindtag fra 1,1 g/kg/d til 1,6 g/kg/d, ved at bruge et tilskud på 20 g protein to gange dagligt, ikke havde nogen indflydelse på atrofien af ​​skeletmuskulatur under 5 dages immobilisering ved hjælp af en hel bengips. Manglen på overensstemmelse mellem studierne er blevet fremhævet som værende relateret til forskelle i proteinindtaget mellem kontrolgrupperne. Faktisk indtog kontrolgrupperne protein i en hastighed på højst 0,8 g/kg/d i de undersøgelser, der viste svækkelse af muskelmassetab under sengeleje, mens deltagerne i kontrolgruppen i sidstnævnte undersøgelse indtog 1,1 g/kg. /d, og det antages også, at den proteindosis, som Dirks et al. brugte, var suboptimal, da vores arbejde viser, at højere proteindoser af valleprotein er påkrævet af ældre mænd for at stimulere proteinsyntesen optimalt. Efterforskerne har for nylig vist, ved hjælp af en retrospektiv samlet analyse af muskelproteinsyntesehastigheder, at ældre mænd havde et højere proteinbehov pr. måltid for at stimulere proteinsyntesen optimalt. Det er vigtigt, at dette arbejde også viste, at ældre mænd med en tilstrækkelig høj dosis valleprotein (~30g) havde en muskelproteinsyntese, der ikke var anderledes end hos unge mænd. Selv om det således er værdsat, at indtagelse af et 30g-supplement to gange dagligt ville øge proteinindtaget væsentligt, ville dette indtag stadig være et godt stykke inden for de acceptable makronæringsstoffordelingsintervaller og passende for ældre individer, som er inaktive og hypoenergetiske. Desuden blev undersøgelsen af ​​Dirks et al. udført i et 'fritlevende' miljø for så vidt angår kost. Efterforskerne foreslår, at ældre personer i perioder med indlæggelse og rekonvalescens ofte oplever et energiunderskud og er underernærede, specielt med hensyn til proteinindtagelse. Faktisk viste en undersøgelse af 102 hospitalspatienter, at 21 % kun indtog 50 % af deres daglige energibehov, og denne underernæring var forbundet med en højere forekomst af dødelighed på hospitalet og 90 dage efter udskrivelsen. Lignende resultater er blevet bekræftet af andre rapporter, der også viser, at underernæring i høj grad er drevet af utilstrækkeligt proteinindtag. Dette sidstnævnte punkt er yderst relevant for vores anvendelse, da i tider med energiunderskud kan op til 25% af tabet af kropsmasse skyldes tab af mager kropsmasse. Tilsammen viser disse data, at perioder med muskelmisbrug ofte ledsages af perioder med energiunderskud hos ældre. Denne situation er også højst sandsynligt tilfældet i f.eks. vintertid i de nordlige regioner af Canada og USA, hvor ældre voksne, især dem, der bor i enkeltbeboende husstande, kan være hjemmegående og dermed drastisk reducere deres aktivitetsniveau og er mindre. sandsynligvis gå til detailforretninger.

Det mekanistiske grundlag for det aldersrelaterede tab af skeletmuskelmasse og funktion Tab af skeletmuskelmasse er understøttet af en ubalance mellem hastigheder for muskelproteinsyntese (MPS) og muskelproteinnedbrydning (MPB). Hos raske mennesker er det kendt, at ændringen i hastigheden af ​​MPS som reaktion på kontraktil aktivitet og proteintilførsel er det primære kontrolsted for menneskelig muskelmasse. I denne forbindelse har efterforskerne for nylig vist, at postprandial MPS som reaktion på proteinindtagelse er reduceret med ca. ~20% efter 14 dages trinreduktion hos ældre mænd og kvinder, og denne reduktion i postprandial MPS - opfundet 'anabolsk resistens' - var forbundet med et tab på ~3,9 % i fedtfri benmasse i løbet af 14 dage. Det foreslås således, at reduceret anabolsk følsomhed over for proteinindtagelse primært er ansvarlig for atrofi i skeletmuskulatur hos mennesker. Relevant for indstillingen af ​​hospitalsindlæggelse reducerer kortsigtede energiunderskud også postprandial MPS hos unge, og efterforskerne har foreløbige data, der viser, at 14d af en kontrolleret hypoenergetisk diæt også reducerer MPS med ca. ~9% hos midaldrende mænd og kvinder. Det ser derfor ud til, at både reduceret ambulation og en tilstand af energirestriktion uafhængigt (og muligvis synergistisk) har en skadelig indvirkning på MPS som reaktion på proteinindtagelse, der kan forklare de hurtige og punkterede tab af skeletmuskelmasse og styrke, der kan opstå med alderen . Vores laboratorium har offentliggjort data for at vise, at øget forbrug af mejeriprodukter og protein under diæt og træningsinduceret vægttab resulterer i vægttab, mens det samtidig fremmer fedtmassetab hos overvægtige og præmenopausale kvinder. Alligevel er det stadig ukendt, hvordan øget diæt-mejeribaseret proteinindtag under og i restitution fra en periode med kombineret reduceret ambulation og hypoenergetisk diæt påvirker muskelanabolisme hos ældre mænd og kvinder. Et andet iøjnefaldende træk ved proteinmetabolisme med aldring er, at selvom der ikke er nogen åbenlyse forskelle i proteinomsætning mellem unge raske mænd og kvinder, udviser ældre kvinder forhøjede rater af hvilende MPS i forhold til ældre mænd (>70 år), men er mindre følsomme over for de anabolske virkninger af proteinfodring og motion. Implikationen af ​​dette fænomen er, at ældre kvinder kan have endnu større risiko for atrofi ved manglende brug i perioder med fysisk inaktivitet og suboptimalt proteinindtag sammenlignet med mænd.

Mange af de førnævnte undersøgelser, der vurderede akutte ændringer i hastigheder af MPS som reaktion på proteinindtag, gjorde det ved at infundere et mærket aminosyresporstof og beregne inkorporeringen af ​​dette sporstof i skeletmuskulaturen over en periode på timer (se for udvidet diskussion). Selvom denne tilgang giver vigtig information, især når den kombineres med kvantitative mål for ændringer i muskelmasse som en MRI, er vurderingen af ​​sporinfusion målt MPS begrænset til ~5-6 timer. Nyere udviklinger af analytiske teknikker har muliggjort brugen af ​​en deutereret vand-metodologi, der muliggør vurdering af MPS med meget længere perioder med inkorporering, dvs. dage til uger. Faktisk er denne metode for nylig blevet valideret, og dens brug er nu ved at blive interesse for mange forskere. Imidlertid har kun få laboratorier demonstreret evnen til at udføre denne måling kompetent. Faktisk har efterforskerne for nylig udført to undersøgelser ved hjælp af denne metode, og de opnåede MPS-værdier er helt i overensstemmelse med offentliggjorte rapporter. Det foreslås, at brugen af ​​metoden med deutereret vand, som tillader måling af MPS i en fri-levende situation og inkorporerer alle kost- og aktivitetsforanstaltninger, ville være et væsentligt fremskridt med hensyn til at bestemme mekanismer, der understøtter ubrugsmedieret muskelproteintab. Efterforskerne sigter således på at bygge videre på disse resultater ved at bruge metoden med deutereret vand til at studere, hvordan øget proteinindtag i kosten under og i restitution fra en periode med kombineret reduceret ambulation og energiunderskud påvirker langsigtede MPS-rater hos ældre mænd og kvinder.

De molekylære mekanismer, der understøtter MPS som reaktion på stimulering, er komplekse, multifaktorielle og forbliver stort set ukendte. Det, man dog ved, er, at proteiner indeholdt i Akt-mTORC1-p70S6K1 signaleringsaksen fremstår som nøgle. I en undersøgelse udført af efterforskerne, der involverede reducerede trin, viste den en reduktion i Akt-phosphorylering samt en ~12% reduktion i insulinfølsomhed. Således foreslår efterforskerne at undersøge, hvordan indholdet af proteiner indeholdt i Akt-mTORC1-p70S6K1 signaleringsaksen ændrer sig under vores intervention. Forskerne vil også undersøge ændringer i DNA-protein-forholdet (en indikator for cellestørrelse) samt mRNA-ekspression af myogenin, MAFBx og MuRF1, hvoraf nogle har vist sig at ændre sig som reaktion på en periode med manglende brug atrofi, vha. real-time PCR. Således giver vores molekylære analyse kombineret med brugen af ​​deutereret vand-metodologien og en virkelighedsmodel for misbrugsatrofi og negativ energibalance en mekanismebaseret klinisk tilgang til at studere virkningen af ​​øget proteinindtag på aldersrelateret myopeni og dynapeni.

Efterforskerne har tidligere vist, at 14d af reducerede trin inducerer en reduktion i postprandial MPS med ca. ~20% følge hos ældre mænd og kvinder, og denne reduktion i postprandial MPS var forbundet med et ~3,9% tab i fedtfri benmasse. Det er blevet påvist, at øget forbrug af mejeriprodukter og protein under diæt og træningsinduceret vægttab resulterer i slankt vægttab, mens det samtidig fremmer fedtmassetab hos overvægtige og præmenopausale kvinder. Med udgangspunkt i disse resultater har efterforskerne for nylig genereret pilotdata for at vise, at 14d trinreduktion resulterer i et signifikant fald i muskelstyrke. Derudover viste det en ~18% reduktion i postprandial MPS som svar på 3 separate 25g-portioner af valleprotein i løbet af 11 timers perioder efter 14 dages mild energibegrænsning (-300 kcal) hos raske ældre mænd (~65 år). Desuden har efterforskerne foreløbige data, der viser, at 14 dage af en hypoenergetisk diæt (-750 kcal/d) inducerer et signifikant fald på 9% i postprandial MPS hos fede, overvægtige mænd og kvinder i alderen 35-65 år. Endelig har efterforskerne netop afsluttet et komplekst menneskeligt forsøg med ældre mænd (65-75 år), som gennemførte en enkelt kamp af begge modstandsøvelser; højintensiv intervaltræning eller traditionel lavintensiv aerob træning, der har til formål at benytte D2O-sporingsmetoden til direkte at vurdere MPS over en 24- og 48-timers periode. Disse MPS-værdier er helt i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte data.