Assunzione di proteine ​​e riduzione del passo negli anziani (DRI)

Il declino correlato all'età della massa muscolare scheletrica, chiamato sarcopenia, è associato a una serie di stati di malattie metaboliche tra cui, ma non solo, cancro, ictus, malattie microvascolari, diabete di tipo 2, morbo di Parkinson e morbo di Alzheimer. Inoltre, il declino della massa muscolare scheletrica è accompagnato anche da una riduzione ancora più precipitosa della forza muscolare scheletrica, nota come dinapenia, che è una predisposizione alla disabilità e alle cadute.

La sarcopenia inizia nella quinta decade di vita e procede, almeno sulla base di stime derivate dalla popolazione, con una perdita di circa lo 0,8% all'anno, con perdite di forza maggiori e più variabili al 2-5% dopo i 50 anni. Tuttavia, questi tassi di perdita muscolare e di forza non sono lineari. Piuttosto, il costante declino della perdita di massa muscolare è punteggiato da brevi periodi di disuso muscolare, che accelerano la forza e la perdita muscolare e dai quali le persone più anziane, rispetto a quelle più giovani, hanno difficoltà a riprendersi. È stato dimostrato che questi periodi acuti di disuso muscolare provocano un transitorio declino accelerato della forza e della massa muscolare scheletrica che accelera efficacemente la sarcopenia. Tali episodi di inattività muscolare si manifestano in una varietà di circostanze come l'ospedalizzazione che richiede un breve riposo a letto, l'immobilizzazione degli arti a causa di fratture o interventi chirurgici e periodi di convalescenza inattiva da malattie. Ad esempio, l'influenza è la seconda causa più comune di ospedalizzazione a breve termine nelle persone di 65 anni con una degenza ospedaliera media di 3-4 giorni durante la quale si verifica un sostanziale disuso muscolare. Inoltre, molti interventi chirurgici nelle persone anziane (ad esempio, colecistectomia), sono seguiti da una degenza ospedaliera media di 3 giorni con un periodo di recupero di 6-9 giorni, o una media di ~ 10 giorni di convalescenza e attività minima prima di un ritorno alla normale attività. Dato che la forza fisica è un predittore di mortalità per tutte le cause, le strategie che prevengono il declino o migliorano il recupero della forza dei muscoli scheletrici e della massa funzionale dopo periodi di inattività negli anziani sono fondamentali.

I dati del nostro laboratorio e di altri hanno dimostrato che la ridotta deambulazione (ovvero, la riduzione dei passi giornalieri), un modello di uno stato di disuso muscolare notevolmente comune ma apparentemente benigno, porta a una significativa perdita di muscolo scheletrico sia negli individui giovani che in quelli più anziani. I ricercatori propongono che un periodo di disuso indotto attraverso la riduzione del gradino fornisca un modello eccellente con cui studiare la dinapenia e l'atrofia indotte dal disuso. Nelle persone anziane, è stato dimostrato che 2 settimane di attività ridotta riducono la massa magra delle gambe del 3,9% e aumentano il tessuto adiposo del tronco del 7,3%. È interessante notare che altri hanno dimostrato che gli individui più anziani perdono la stessa quantità di muscoli con solo 10 giorni di riposo a letto rispetto a quella persa con 28 giorni di riposo a letto nei giovani. Durante lo stesso periodo di 10 giorni si verifica una scioccante perdita di forza, potenza e capacità aerobica degli arti inferiori e una riduzione dell'attività fisica. Questi dati dimostrano quanto le persone anziane siano suscettibili anche a periodi di inattività anche di breve durata. Risultati diversi sono stati osservati da Suetta et al, che hanno riportato, in risposta a 14 giorni di gessatura della gamba, un calo dell'8,9% e del 5,2% del volume del muscolo quadricipite femorale nei giovani (n=9) e negli anziani (n=9), rispettivamente . Ciò che deve essere apprezzato, tuttavia, è che i soggetti più anziani avevano un volume muscolare inferiore dell'11% prima dell'immobilizzazione (cioè sarcopenia), quindi la perdita di massa muscolare può avere conseguenze ancora più disastrose per i soggetti più anziani. Ancora più importante, gli uomini più anziani hanno mostrato un recupero solo del 63% della loro massa muscolare e di circa il 78% della loro forza con 4 settimane di allenamento di resistenza intensivo (che non è una riabilitazione standard), rispetto a un recupero completo nei giovani. I ricercatori hanno anche dati preliminari che mostrano che 2 settimane di riduzione del passo si traducono in un significativo calo della forza dei muscoli scheletrici negli uomini più anziani.

Una potenziale strategia per alleviare l'atrofia muscolare indotta dal disuso che si verifica durante l'inattività fisica sarebbe quella di aumentare l'assunzione di proteine ​​nella dieta. In effetti, alcuni studi dimostrano che alte dosi di ingestione di aminoacidi rallentano il tasso di atrofia da disuso durante il riposo a letto. Tuttavia, più recentemente, Dirks et al. hanno riferito che l'aumento dell'assunzione di proteine ​​da 1,1 g/kg/die a 1,6 g/kg/die, utilizzando un supplemento di 20 g di proteine ​​due volte al giorno, non ha avuto alcun impatto sull'atrofia da disuso del muscolo scheletrico durante 5 giorni di immobilizzazione. mediante un'ingessatura completa della gamba. La mancanza di accordo tra gli studi è stata evidenziata come correlata alle differenze nell'assunzione di proteine ​​tra i gruppi di controllo. Infatti, negli studi che hanno mostrato un'attenuazione della perdita di massa muscolare durante il riposo a letto, i gruppi di controllo consumavano proteine ​​a un tasso non superiore a 0,8 g/kg/giorno mentre in quest'ultimo studio i partecipanti al gruppo di controllo consumavano 1,1 g/kg /d e si ipotizza anche che la dose proteica utilizzata da Dirks et al non fosse ottimale poiché il nostro lavoro mostra che gli uomini più anziani richiedono dosi proteiche più elevate di proteine ​​del siero di latte per stimolare in modo ottimale la sintesi proteica. I ricercatori hanno recentemente dimostrato, utilizzando un'analisi retrospettiva aggregata dei tassi di sintesi proteica muscolare, che gli uomini più anziani avevano un fabbisogno proteico per pasto più elevato per stimolare in modo ottimale la sintesi proteica. È importante sottolineare che questo lavoro ha anche dimostrato che con una dose sufficientemente elevata di proteine ​​del siero di latte (~ 30 g) gli uomini più anziani avevano tassi di sintesi proteica muscolare non diversi da quelli dei giovani. Pertanto, mentre è noto che il consumo due volte al giorno di un integratore da 30 g aumenterebbe sostanzialmente l'assunzione di proteine, questa assunzione rientrerebbe comunque negli intervalli di distribuzione accettabile dei macronutrienti e sarebbe appropriata per gli individui più anziani che sono inattivi e ipoenergetici. Inoltre, lo studio di Dirks et al è stato condotto in un contesto di "vita libera" per quanto riguarda la dieta. I ricercatori propongono che durante i periodi di ricovero e convalescenza, le persone anziane spesso sperimentano un deficit energetico e sono denutrite, in particolare per quanto riguarda l'assunzione di proteine. In effetti, uno studio su 102 pazienti ospedalieri ha dimostrato che il 21% consumava solo il 50% del proprio fabbisogno energetico giornaliero e questa sottonutrizione era associata a una maggiore incidenza di mortalità in ospedale e 90 giorni dopo la dimissione. Risultati simili sono stati confermati da altri rapporti che mostrano anche che la denutrizione è in gran parte causata da un apporto proteico inadeguato. Quest'ultimo punto è molto rilevante per la nostra applicazione poiché durante i periodi di deficit energetico fino al 25% della perdita di massa corporea può essere spiegata da perdite di massa corporea magra. Nel loro insieme, questi dati mostrano che periodi di disuso muscolare sono spesso accompagnati da periodi di deficit energetico nell'anziano. È molto probabile che questa situazione si verifichi anche durante, ad esempio, l'inverno nelle regioni settentrionali del Canada e degli Stati Uniti, quando gli adulti più anziani, in particolare quelli che vivono in famiglie unifamiliari, possono essere costretti a casa e quindi ridurre drasticamente i loro livelli di attività e sono meno probabilmente a piedi per i punti vendita al dettaglio.

La base meccanicistica della perdita di massa e funzione del muscolo scheletrico correlata all'età Le perdite di massa muscolare scheletrica sono sostenute da uno squilibrio tra i tassi di sintesi proteica muscolare (MPS) e la disgregazione proteica muscolare (MPB). Negli esseri umani sani è noto che la variazione del tasso di MPS in risposta all'attività contrattile e all'alimentazione proteica è il principale locus of control per la massa muscolare umana. A questo proposito, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che la MPS postprandiale in risposta all'ingestione di proteine ​​è ridotta di circa ~ 20% dopo 14 giorni di riduzione del passo negli uomini e nelle donne più anziani, e questa riduzione della MPS postprandiale - coniata come "resistenza anabolica" - è stata associata con una perdita di circa il 3,9% della massa magra della gamba nel periodo di 14 giorni. Pertanto, si propone che la ridotta sensibilità anabolica all'ingestione di proteine ​​sia il principale responsabile dell'atrofia da disuso del muscolo scheletrico negli esseri umani. Rilevante per il contesto del ricovero, i deficit energetici a breve termine riducono anche la MPS postprandiale nei giovani e i ricercatori hanno dati preliminari per dimostrare che 14 giorni di una dieta ipoenergetica controllata riducono anche la MPS di circa il 9% circa negli uomini e nelle donne di mezza età. Sembra quindi che sia la ridotta deambulazione che uno stato di restrizione energetica indipendentemente (e possibilmente sinergicamente) abbiano un impatto deleterio sulla MPS in risposta all'ingestione di proteine ​​che può spiegare le perdite rapide e punteggiate di massa e forza del muscolo scheletrico che possono verificarsi con l'avanzare dell'età . Il nostro laboratorio ha pubblicato dati per dimostrare che l'aumento del consumo di latticini e proteine ​​durante la dieta e la perdita di peso indotta dall'esercizio si traducono in un aumento di massa magra, promuovendo al contempo la perdita di massa grassa nelle donne in sovrappeso e in premenopausa. Tuttavia, rimane sconosciuto come l'aumento dell'assunzione dietetica di proteine ​​a base di latticini durante e durante il recupero da un periodo combinato di deambulazione ridotta e dieta ipoenergetica influenzi l'anabolismo muscolare negli uomini e nelle donne più anziani. Un'altra caratteristica distintiva del metabolismo proteico con l'invecchiamento è che, sebbene non vi siano differenze apparenti nel turnover proteico tra giovani maschi e femmine sani, le femmine più anziane mostrano tassi elevati di MPS a riposo rispetto ai maschi più anziani (> 70 anni) ma sono meno sensibili agli effetti anabolici di alimentazione proteica ed esercizio fisico. L'implicazione di questo fenomeno è che le donne anziane possono essere a rischio ancora maggiore di atrofia da disuso durante i periodi di inattività fisica e assunzione di proteine ​​subottimale rispetto agli uomini.

Molti degli studi summenzionati che hanno valutato i cambiamenti acuti nei tassi di MPS in risposta all'assunzione di proteine ​​lo hanno fatto infondendo un tracciante di aminoacidi marcato e calcolando l'incorporazione di quel tracciante nel muscolo scheletrico per un periodo di ore (per una discussione estesa vedi). Sebbene questo approccio fornisca informazioni importanti, specialmente se associato a misure quantitative dei cambiamenti nella massa muscolare come una risonanza magnetica, la valutazione dell'MPS misurato dall'infusione di tracciante è limitata a ~ 5-6 ore. Gli sviluppi più recenti delle tecniche analitiche hanno consentito l'uso di una metodologia dell'acqua deuterata che consente la valutazione di MPS con periodi di incorporazione molto più lunghi, cioè da giorni a settimane. In effetti, questo metodo è stato recentemente validato e il suo utilizzo sta diventando l'interesse di molti ricercatori. Tuttavia, solo pochi laboratori hanno dimostrato la capacità di eseguire con competenza questa misurazione. In effetti, i ricercatori hanno recentemente condotto due studi utilizzando questa metodologia e i valori di MPS ottenuti sono del tutto coerenti con i rapporti pubblicati. Si propone che l'uso della metodologia dell'acqua deuterata, che consente la misurazione di MPS in una situazione di vita libera e incorpora tutte le misure dietetiche e di attività, sarebbe un progresso sostanziale nella determinazione dei meccanismi alla base della perdita proteica muscolare mediata dal disuso. Pertanto, i ricercatori mirano a basarsi su questi risultati utilizzando la metodologia dell'acqua deuterata per studiare come l'aumento dell'assunzione di proteine ​​nella dieta durante e nel recupero da un periodo combinato di deambulazione ridotta e deficit energetico, influenzi i tassi a lungo termine di MPS negli uomini anziani e donne.

I meccanismi molecolari che sono alla base della MPS in risposta alla stimolazione sono complessi, multifattoriali e rimangono in gran parte sconosciuti. Tuttavia, ciò che è noto è che le proteine ​​contenute nell'asse di segnalazione Akt-mTORC1-p70S6K1 appaiono fondamentali. In uno studio condotto dai ricercatori che prevedeva passaggi ridotti, ha dimostrato una riduzione della fosforilazione di Akt e una riduzione del ~ 12% della sensibilità all'insulina. Pertanto, i ricercatori propongono di esaminare come cambia il contenuto delle proteine ​​contenute nell'asse di segnalazione Akt-mTORC1-p70S6K1 durante il nostro intervento. Gli investigatori esamineranno anche i cambiamenti nel rapporto DNA-proteina (un indicatore della dimensione cellulare) così come l'espressione dell'mRNA di miogenina, MAFBx e MuRF1, alcuni dei quali hanno dimostrato di cambiare in risposta a un periodo di atrofia da disuso, utilizzando PCR in tempo reale. Pertanto, la nostra analisi molecolare unita all'uso della metodologia dell'acqua deuterata e un modello del mondo reale di atrofia da disuso e bilancio energetico negativo, fornisce un approccio clinico basato sui meccanismi per studiare l'impatto dell'aumento dell'assunzione di proteine ​​sulla miopenia correlata all'età e dinapenia.

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che 14 giorni di passi ridotti inducono una riduzione della MPS postprandiale di circa il 20% circa negli uomini e nelle donne più anziani, e questa riduzione della MPS postprandiale è stata associata a una perdita di circa il 3,9% della massa magra della gamba. È stato dimostrato che l'aumento del consumo di latticini e proteine ​​durante la dieta e la perdita di peso indotta dall'esercizio si traducono in un aumento di massa magra, promuovendo al contempo la perdita di massa grassa nelle donne in sovrappeso e in premenopausa. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno recentemente generato dati pilota per dimostrare che 14 giorni di riduzione del passo si traducono in una significativa diminuzione della forza muscolare. Inoltre, ha mostrato una riduzione del ~ 18% della MPS postprandiale in risposta a 3 porzioni separate da 25 g di proteine ​​del siero di latte per periodi di 11 ore dopo 14 giorni di lieve restrizione energetica (-300 kcal) in maschi anziani sani (~ 65 anni). Inoltre, i ricercatori dispongono di dati preliminari per dimostrare che 14 giorni di una dieta ipoenergetica (-750 kcal/die) inducono una riduzione significativa del 9% della MPS postprandiale in uomini e donne obesi e in sovrappeso di età compresa tra 35 e 65 anni. Infine, i ricercatori hanno appena completato con successo una complessa sperimentazione umana su uomini anziani (65-75 anni) che hanno completato un singolo periodo di entrambi gli esercizi di resistenza; esercizio ad intervalli ad alta intensità o esercizio aerobico tradizionale a bassa intensità mirato a utilizzare la metodologia del tracciante D2O per valutare direttamente l'MPS in un periodo di 24 ore e 48 ore. Questi valori MPS sono del tutto coerenti con i dati precedentemente pubblicati.