Kortikal spridningsdepolarisering efter allvarlig traumatisk hjärnskada

Målet med denna studie är att förbättra vår förståelse av kortikala spridande depolarisationer (CSD) som en mekanism för sekundär skada vid allvarlig traumatisk hjärnskada (TBI). De primära hindren för att avancera behandlingen av TBI är dess heterogenitet vad gäller orsak, svårighetsgrad, patofysiologi och bristen på terapeutiska mål. För närvarande finns det inget ingrepp för att vända eller återställa funktionen hos hjärnvävnad som skadats eller förlorats under den initiala traumatiska förolämpningen; därför är det terapeutiska fokuset centrerat på att minimera sekundära förolämpningar som resulterar i expansion av den initiala hjärnskadan.

De senaste åren har vi sett betydande framsteg i förståelsen av potentiella mekanismer för sekundär skada efter svår TBI. Detta är viktigt arbete eftersom sekundär skada efter svår TBI antas avsevärt öka svårighetsgraden av den initiala skadan och denna typ av skada anses vara öppen för interventioner för att mildra den efterföljande skadans svårighetsgrad. Bland de förmodade mekanismerna för sekundär skada efter svår TBI, visades det nyligen att det finns ett samband mellan CSD-händelser och sämre utfall efter svår TBI. Därför är en mer grundlig förståelse av de faktorer som påverkar initieringen och frekvensen av CSD efter TBI motiverad för att utveckla terapeutiska strategier för att minska eller blockera dessa händelser från att inträffa.

Hos unga människor är TBI den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i utvecklade länder. TBI är en frekvent följd av olycksfallsskada i USA med cirka 2,5 miljoner människor som drabbas per år, av vilka cirka 10 % kräver förlängd sjukhusvistelse, ofta på en intensivvårdsavdelning. Omkring 275 000 (15,1 %) av sjukhusinläggningarna och 52 000 dödsfall i USA varje år beror på TBI. De som överlever den initiala förolämpningen möter undantagslöst förlängda vistelser på en neurologisk intensivvårdsavdelning (ICU), möjlig neurokirurgisk intervention och förlängd period av postakut stödjande vård. I USA uppskattas det att 5,3 miljoner individer lever med långvariga funktionshinder till följd av TBI.

Med tanke på komplexiteten och varaktigheten av medicinsk vård som åtföljer svår TBI, följer det att kostnaden för vård i samband med TBI är enorm. Det uppskattas att de totala sjukhusavgifterna för TBI-relaterade intagningar 2010 var 21,4 miljarder dollar. Utöver sjukhusavgifter uppskattas det att TBI kostar den amerikanska ekonomin 76,5 miljarder dollar årligen med kostnaderna för funktionshinder och förlorad produktivitet som uppväger kostnaderna för akut medicinsk vård och rehabilitering.

Sedan deras första beskrivning 1944 har spridande depolarisationer (SDs) därefter demonstrerats i ett flertal djurstudier som en mekanism för sekundär hjärnskada efter ischemisk stroke, subaraknoidal blödning (SAH) och traumatisk hjärnskada. SDs har också visats förekomma i den cerebrala grå substansen i den mänskliga hjärnan hos patienter efter akuta hjärnskador som TBI, SAH och ischemisk stroke. Hittills har elektrokortikografi (ECoG) övervakning av över 500 patienter efter TBI visat att SDs förekommer hos 55-90% av individerna i dagar till veckor efter den initiala skadan. Dessa studier har visat en initial topp i SD-frekvens 1-2 dagar efter TBI och en andra topp vid 6-7 dagar. Vidare är SD:er förknippade med sämre utfall efter TBI.

SDs som består av massiva vågor som depolariserar neuroner och astrocyter och stör lokal kortikal funktion i minuter till timmar, visades först inträffa hos patienter med svår TBI via ECoG-inspelningar som erhållits från enstaka subdurala elektrodremsor. I dessa studier hade patienter med svår TBI som genomgick neurokirurgisk ingrepp för dekompression och/eller hematomevakuering en enda linjär subdural elektrodremsa (sex elektroder med 10 mm avstånd mellan elektroderna) placerade nära skadans epicentrum vilket gjorde att kontinuerliga ECoG-inspelningar kunde erhållas i upp till till 7 dagar efter den första skadan. Ovanstående studier, och flera efterföljande undersökningar, var viktiga steg för att visa att (1) SD-fenomenet, som först beskrevs i djurstudier, inträffar hos patienter efter TBI och (2) SDs är associerade med sämre utfall efter TBI.

Trots de framsteg som har gjorts avbröt tidigare studier ECoG-inspelningar efter maximalt 7 dagar. En inspelningsperiod på 7 dagar är dock sannolikt otillräcklig för att exakt karakterisera den totala bördan av SD:er efter TBI, eftersom tidigare arbete visar en tidig toppperiod av SD:er runt 0-2 dagar efter TBI följt av en relativ viloperiod och sedan en andra topp med ökad SD-frekvens cirka 7 dagar efter TBI. Därför kommer en längre inspelningsperiod att ge en bättre förståelse av den naturliga historien för SD: er efter TBI och möjliggöra en mer exakt förståelse av de fysiologiska och patofysiologiska faktorerna som påverkar initieringen av dessa patologiska händelser.

Alla tidigare ECoG-inspelningar av SDs har förlitat sig på subdurala elektrodremsor bestående av en linjär uppsättning elektroder placerade över hjärnbarken nära sammansatt hjärnvävnad. Denna inspelningsstrategi är tillräcklig för att fånga SD-händelser, men den ger möjligheten att övervaka ett litet område av den kortikala ytan. Det lilla övervakningsområdet medförde flera begränsningar för tidigare studier. Först fångas CSD:er inom ett begränsat avstånd från varje inspelningselektrodkontakt. CSD som inträffar utanför övervakningsområdet registreras inte och därför underskattar tidigare studier sannolikt den verkliga frekvensen av SD-händelser efter TBI. För det andra ger den linjära konfigurationen av subdurala remsor inte adekvat rumslig information om CSD-vågorna för att bestämma ursprunget eller utbredningsriktningen. Förbättrad rumslig upplösning av ECoG-inspelningarna i kombination med lämpliga analytiska tekniker kommer att möjliggöra bestämning av riktningen för SD-vågsutbredning och möjligen identifiering av patologiska foci där SDs härstammar. Identifiering av var SD har sitt ursprung kommer att ge möjligheten att korrelera dessa platser med avbildning för att bestämma de strukturella egenskaperna och patologin som ger upphov till detta patologiska fenomen.

Det övergripande målet med denna studie är att preliminärt utvärdera en förbättrad inspelningsstrategi och analytiska tekniker för att bättre definiera SD-händelser och strukturella abnormiteter i den allvarligt skadade hjärnan som producerar dessa CSD-händelser vid svår TBI. För att uppnå detta mål kommer denna studie att använda 4 subdurala elektrodremsor arrangerade för att producera ett 4x4 rutnät av elektrodkontakter för registrering av ECoG-aktivitet i samband med samtidig förvärv av flera andra fysiologiska åtgärder hos TBI-patienter som kräver neurokirurgisk intervention.

Resultaten av denna studie skulle kunna ge ett nyckelframsteg i sättet att både övervaka CSD-händelser efter TBI och identifiera de specifika typer av patologi som ger upphov till dessa händelser. Detta skulle vara ett viktigt nästa steg i utvecklingen av nya insatser för att minska eller eliminera frekvensen av SD hos TBI-patienter och därmed graden av sekundär hjärnskada som leder till större sjuklighet och dödlighet efter svår hjärnskada.

Trots framsteg som har gjorts inom vården av patienter efter svår hjärnskada, fortsätter TBI att ge en mycket hög sjuklighet och dödlighet. Utvecklingen av effektiva behandlingar för att minimera sjukligheten och dödligheten efter TBI har hindrats på grund av en grundläggande brist på förståelse för de faktorer som bidrar till sekundär skada efter den initiala uppviglande traumatiska händelsen. Genom att bättre förstå mekanismer för sekundär hjärnskada efter TBI, såsom CSD, samt metoder för övervakning av patologiska händelser, kommer det att finnas fler möjligheter att utveckla nya behandlingar. Detta är en förstudie med målet att bättre karakterisera CSD efter svår TBI.

Subdurala elektroder har använts i stor utsträckning för att registrera ECoG-aktivitet efter TBI och andra former av hjärnskada. Trots att det krävs en invasiv form av inspelning är ECoG-aktivitet det enda etablerade sättet att övervaka CSD-händelser. Invasiv neuroövervakning via subdurala elektroder demonstrerades först på 1930-talet och fortsätter att vara ett vanligt utfört neurokirurgiskt ingrepp för epilepsiövervakning. En nyligen genomförd retrospektiv granskning fann en total komplikationsfrekvens på cirka 9,1 % med 0,6 % av patienterna som upplevde permanenta neurologiska brister efter subdural elektrodplacering.19 Dessutom har det inte förekommit en enda infektion associerad med subdural elektrodplacering vid University of Minnesota Medical Center. Förutom att tillåta detektering av CSD-händelser kommer subdurala elektroder att möjliggöra identifiering av subkliniska anfall och kan därför ge en klinisk fördel för patienter som genomgår subdural elektrodinspelning.

Försökspersoner som ingår i denna studie kommer att väljas ut från patienter som behöver neurokirurgisk intervention i form av kraniektomi eller kraniotomi och kommer därför inte att utsättas för en invasiv procedur enbart för placering av subdurala inspelningselektroder. Under standardkraniektomi/kraniotomiproceduren öppnas duran för att exponera vilket möjliggör placering av de subdurala registreringsremsorna med minimal modifiering av standardkirurgiskt ingrepp. Efter att de subdurala remsorna har placerats, kommer elektroderna att tunnlas bort från hjärnan så att de lämnar hjärnan, vilket minimerar infektionsrisken. Detta tillvägagångssätt har den extra fördelen att när studieperioden är över kan de tunnlade ledningarna tas bort vid sängkanten.

Förutom ECoG-inspelningar kommer andra former av invasiv neuroövervakning, inklusive Licox bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) för mätning av ICP, hjärnvävnadssyresättning och temperatur, samt extern ventrikulär dränering (EVD) att placeras som en del av den nuvarande standarden för vårdbehandling för svår TBI.

Studieperioden kommer att vara så lång som invasiv neuroövervakning är kliniskt indicerad efter svår TBI. Som beskrivs i bakgrundsavsnittet har tidigare undersökningar av CSD avslutats efter en 7-dagars inspelningsperiod. Den kortare inspelningsperioden har sannolikt hindrat en fullständig förståelse av CSDs naturliga historia efter allvarlig TBI och därför en fullständig förståelse för de patofysiologiska faktorer som orsakar dessa händelser. Det kommer att finnas minimal ytterligare risk för att förlänga inspelningsperioden till hela perioden av kliniskt indikerad invasiv neuroövervakning eftersom subdural inspelning rutinmässigt utförs vid University of Minnesota för epilepsiövervakning i 4-6 veckor utan dokumenterad allvarlig komplikation.

Hennepin County Medical Center (HCMC) är ett regionalt traumacenter på nivå 1 som betjänar övre mellanvästern och är en av utbildningsplatserna för University of Minnesota Neurosurgery Residency Program. Som ett stort regionalt traumacentrum har det historiskt sett funnits en stor volym patienter med svår TBI som kräver neurokirurgisk ingrepp i form av kraniektomi eller kraniotomi med efterföljande långvarig invasiv neuroövervakning nödvändig som en del av den kliniska standarden på vården. Studiepopulationen kommer att hämtas från alla traumapatienter som kommer till HCMC akutmottagning, traumabay eller som direkt överföring till neurokirurgi.