Kortikal spredningsdepolarisering efter alvorlig traumatisk hjerneskade

Målet med denne undersøgelse er at forbedre vores forståelse af cortical spreading depolarizations (CSD'er) som en mekanisme for sekundær skade ved svær traumatisk hjerneskade (TBI). De primære hindringer for at fremme behandling af TBI er dens heterogenitet med hensyn til årsag, sværhedsgrad, patofysiologi og mangel på terapeutiske mål. På nuværende tidspunkt er der ingen indgreb for at vende eller genoprette funktionen af ​​hjernevæv, der er beskadiget eller tabt under den indledende traumatiske fornærmelse; derfor er det terapeutiske fokus centreret om at minimere sekundære fornærmelser, der resulterer i udvidelse af den indledende hjerneskade.

De seneste mange år har været vidne til betydelige fremskridt i forståelsen af ​​potentielle mekanismer for sekundær skade efter svær TBI. Dette er vigtigt arbejde, da sekundær skade efter svær TBI menes at øge sværhedsgraden af ​​den indledende skade betydeligt, og denne type skade menes at være åben for indgreb for at dæmpe den efterfølgende skades sværhedsgrad. Blandt de formodede mekanismer for sekundær skade efter svær TBI blev det for nylig påvist, at der er en sammenhæng mellem CSD-hændelser og værre udfald efter svær TBI. Derfor er en mere grundig forståelse af de faktorer, der påvirker initieringen og hyppigheden af ​​CSD'er efter TBI, berettiget for at udvikle terapeutiske strategier til at reducere eller blokere disse hændelser i at forekomme.

Hos unge mennesker er TBI den førende årsag til sygelighed og dødelighed i udviklede lande. TBI er en hyppig følge af utilsigtede skader i USA med ca. 2,5 millioner mennesker berørt om året, hvoraf ca. 10% kræver forlænget hospitalsindlæggelse, ofte på en intensivafdeling. Omkring 275.000 (15.1%) af hospitalsindlæggelser og 52.000 dødsfald i USA hvert år skyldes TBI. De, der overlever den indledende fornærmelse, står uvægerligt over for længerevarende ophold på en neurologisk intensivafdeling (ICU), mulig neurokirurgisk indgreb og forlænget periode med postakut støttende behandling. I USA anslås det, at 5,3 millioner individer lever med langvarig handicap som følge af TBI.

I betragtning af kompleksiteten og varigheden af ​​medicinsk behandling, der ledsager svær TBI, følger det, at omkostningerne ved pleje forbundet med TBI er enorme. Det anslås, at de samlede hospitalsudgifter for TBI-relaterede indlæggelser i 2010 var $21,4 milliarder. Ud over hospitalsafgifter anslås det, at TBI koster den amerikanske økonomi 76,5 milliarder dollars årligt, mens omkostningerne til handicap og tabt produktivitet opvejer omkostningerne ved akut medicinsk behandling og rehabilitering.

Siden deres første beskrivelse i 1944 blev spredningsdepolarisationer (SD'er) efterfølgende påvist i adskillige dyreforsøg som en mekanisme for sekundær hjerneskade efter iskæmisk slagtilfælde, subaraknoidal blødning (SAH) og traumatisk hjerneskade. SD'er er også blevet påvist at forekomme i den cerebrale grå substans i den menneskelige hjerne hos patienter efter akutte hjerneskader såsom TBI, SAH og iskæmisk slagtilfælde. Til dato har elektrokortikografi (ECoG) overvågning af over 500 patienter efter TBI vist, at SD'er forekommer hos 55-90% af individer i dage til uger efter den første skade. Disse undersøgelser har vist en initial top i SD-frekvens 1-2 dage efter TBI og en anden top ved 6-7 dage. Desuden er SD'er forbundet med dårligere resultater efter TBI.

SD'er, som består af massive bølger, der depolariserer neuroner og astrocytter og forstyrrer lokal kortikal funktion i minutter til timer, blev først vist at forekomme hos patienter med svær TBI via ECoG-optagelser opnået fra enkelte subdurale elektrodestrimler. I disse undersøgelser fik svære TBI-patienter, som gennemgik neurokirurgisk indgreb til dekompression og/eller hæmatomevakuering, en enkelt lineær subdural elektrodestrimler (seks elektroder med 10 mm afstand mellem elektroderne) placeret nær skadesepicentret, hvilket gjorde det muligt at opnå kontinuerlige ECoG-optagelser i op til til 7 dage efter den første skade. Ovenstående undersøgelser og flere efterfølgende undersøgelser var vigtige skridt til at demonstrere, at (1) SD-fænomenerne, som først blev beskrevet i dyreforsøg, forekommer hos patienter efter TBI, og (2) SD'er er forbundet med et værre resultat efter TBI.

På trods af de fremskridt, der er gjort, standsede tidligere undersøgelser ECoG-optagelser efter maksimalt 7 dage. En 7-dages registreringsperiode er dog sandsynligvis utilstrækkelig til nøjagtigt at karakterisere den samlede byrde af SD'er efter TBI, da tidligere arbejde viser en tidlig peak-periode med SD'er omkring 0-2 dage efter TBI efterfulgt af en relativ hvileperiode og derefter en anden top med øget SD-frekvens omkring 7 dage efter TBI. Derfor vil en længere optagelsesperiode give en bedre forståelse af den naturlige historie af SD'er efter TBI og tillade en mere nøjagtig forståelse af de fysiologiske og patofysiologiske faktorer, der påvirker initieringen af ​​disse patologiske hændelser.

Alle tidligere ECoG-optagelser af SD'er har påberåbt sig subdurale elektrodestrimler, der består af en lineær række af elektroder placeret over hjernebarken i nærheden af ​​forvrænget hjernevæv. Denne optagelsesstrategi er tilstrækkelig til at fange SD-hændelser, men den giver mulighed for at overvåge et lille område af den kortikale overflade. Det lille overvågningsområde pålagde tidligere undersøgelser flere begrænsninger. For det første fanges CSD'er inden for en begrænset afstand fra hver optageelektrodekontakt. CSD'er, der forekommer uden for overvågningsområdet, registreres ikke, og derfor undervurderer tidligere undersøgelser sandsynligvis den sande frekvens af SD-hændelser efter TBI. For det andet giver den lineære konfiguration af subdurale strimler ikke tilstrækkelig rumlig information vedrørende CSD-bølgerne til at bestemme oprindelsen eller udbredelsesretningen. Forbedret rumlig opløsning af ECoG-optagelserne i forbindelse med passende analytiske teknikker vil tillade bestemmelse af retningen af ​​SD-bølgeudbredelse og muligvis identifikation af patologiske foci, hvor SD'er stammer fra. Identifikation af, hvor SD'er stammer fra, vil give mulighed for at korrelere disse steder med billeddannelse for at bestemme de strukturelle karakteristika og patologi, der giver anledning til dette patologiske fænomen.

Det overordnede mål med denne undersøgelse er foreløbig at evaluere en forbedret optagelsesstrategi og analytiske teknikker til bedre at definere SD-hændelser og strukturelle abnormiteter i den alvorligt skadede hjerne, der producerer disse CSD-hændelser ved svær TBI. For at nå dette mål vil denne undersøgelse bruge 4 subdurale elektrodestrimler arrangeret til at producere et 4x4 gitter af elektrodekontakter til registrering af ECoG-aktivitet i forbindelse med samtidig erhvervelse af flere andre fysiologiske foranstaltninger hos TBI-patienter, der kræver neurokirurgisk indgreb.

Resultaterne af denne undersøgelse kunne give et vigtigt fremskridt i midlerne til både at overvåge CSD-hændelser efter TBI og identificere de specifikke typer af patologi, der giver anledning til disse hændelser. Dette ville være et vigtigt næste skridt i udviklingen af ​​nye interventioner for at reducere eller eliminere hyppigheden af ​​SD'er hos TBI-patienter og dermed graden af ​​sekundær hjerneskade, der fører til større sygelighed og dødelighed efter alvorlig hjerneskade.

På trods af fremskridt, der er gjort i behandlingen af ​​patienter efter alvorlig hjerneskade, fortsætter TBI med at give en meget høj sygelighed og dødelighed. Udviklingen af ​​effektive behandlinger til at minimere sygeligheden og dødeligheden efter TBI er blevet forhindret på grund af en grundlæggende mangel på forståelse af de faktorer, der bidrager til sekundær skade efter den første inciterende traumatiske begivenhed. Ved bedre at forstå mekanismer for sekundær hjerneskade efter TBI, såsom CSD, samt metoder til monitorering for patologiske hændelser, vil der være flere muligheder for at udvikle nye behandlinger. Dette er en forundersøgelse med det formål bedre at karakterisere CSD efter svær TBI.

Subdurale elektroder er blevet brugt i vid udstrækning til at registrere ECoG-aktivitet efter TBI og andre former for hjerneskade. På trods af, at der kræves en invasiv form for registrering, er ECoG-aktivitet det eneste etablerede middel til at overvåge CSD-hændelser. Invasiv neuromonitorering via subdurale elektroder blev først demonstreret i 1930'erne og er fortsat en almindeligt udført neurokirurgisk procedure til epilepsiovervågning. En nylig retrospektiv gennemgang fandt en samlet komplikationsrate på ca. 9,1 %, hvor 0,6 % af patienterne oplevede permanente neurologiske mangler efter subdural elektrodeplacering.19 Desuden har der ikke været en eneste infektion forbundet med subdural elektrodeplacering ved University of Minnesota Medical Center. Ud over at tillade detektion af CSD-hændelser, vil subdurale elektroder tillade identifikation af subkliniske anfald og kan derfor give en klinisk fordel for de patienter, der gennemgår subdural elektrodeoptagelse.

Emner tilmeldt denne undersøgelse vil blive udvalgt blandt patienter, der har behov for neurokirurgisk indgreb i form af kraniektomi eller kraniotomi, og vil derfor ikke blive udsat for en invasiv procedure udelukkende til placering af subdurale optagelseselektroder. Under standard kraniektomi/kraniotomi-proceduren åbnes duraen for at eksponere, hvilket tillader placeringen af ​​de subdurale optagelsesstrimler med minimal modifikation til standard kirurgisk procedure. Efter at de subdurale strimler er placeret, vil ledningerne blive tunneleret væk fra hjernen, så de kommer væk fra hjernen, hvilket minimerer infektionsrisikoen. Denne tilgang har den ekstra fordel, at når studieperioden er slut, kan de tunnelerede ledninger fjernes ved sengekanten.

Ud over ECoG-optagelser vil andre former for invasiv neuromonitorering, herunder Licox bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) til måling af ICP, hjernevævsiltning og temperatur samt eksternt ventrikulært dræn (EVD) blive placeret som en del af den nuværende standard for behandling af svær TBI.

Studieperioden vil være så lang, som invasiv neuromonitorering er klinisk indiceret efter svær TBI. Som skitseret i baggrundsafsnittet er tidligere undersøgelser af CSD afsluttet efter en 7-dages registreringsperiode. Den kortere registreringsperiode har sandsynligvis hindret en fuld forståelse af CSD'ers naturlige historie efter svær TBI og derfor en fuld forståelse af de patofysiologiske faktorer, der producerer disse hændelser. Der vil være minimal yderligere risiko for at forlænge registreringsperioden til hele perioden med klinisk indiceret invasiv neuromonitorering, da subdural optagelse rutinemæssigt udføres ved University of Minnesota til epilepsimonitorering i 4-6 uger uden en dokumenteret alvorlig komplikation.

Hennepin County Medical Center (HCMC) er et regionalt niveau 1 traumecenter, der betjener det øvre midtvest og er et af uddannelsesstederne for University of Minnesota Neurosurgery Residency Program. Som et stort regionalt traumecenter har der historisk set været en stor mængde af svære TBI-patienter, der har krævet neurokirurgisk indgreb i form af kraniektomi eller kraniotomi med efterfølgende længerevarende invasiv neuromonitorering nødvendig som en del af den kliniske standard for pleje. Undersøgelsespopulationen vil blive trukket fra alle traumepatienter, der henvender sig til HCMC Akutafdelingen, traumabugten eller som direkte overførsel til neurokirurgi.