Despolarização alastrante cortical após lesão cerebral traumática grave

O objetivo deste estudo é melhorar nossa compreensão das despolarizações alastrantes corticais (CSDs) como um mecanismo de lesão secundária em traumatismo cranioencefálico (TCE) grave. Os principais obstáculos para o avanço do tratamento do TCE são sua heterogeneidade em termos de causa, gravidade, fisiopatologia e escassez de alvos terapêuticos. No momento, não há intervenção para reverter ou restaurar a função do tecido cerebral danificado ou perdido durante o insulto traumático inicial; portanto, o foco terapêutico está centrado em minimizar os insultos secundários que resultam na expansão da lesão cerebral inicial.

Os últimos anos testemunharam um avanço significativo na compreensão dos mecanismos potenciais de lesão secundária após TCE grave. Este é um trabalho importante, pois acredita-se que a lesão secundária após o TCE grave aumenta significativamente a gravidade da lesão inicial e acredita-se que esse tipo de lesão esteja aberto a intervenções para atenuar a gravidade da lesão subsequente. Entre os mecanismos putativos de lesão secundária após TCE grave, foi recentemente demonstrado que existe uma relação entre eventos DCG e piores desfechos após TCE grave. Portanto, uma compreensão mais completa dos fatores que influenciam o início e a frequência de DAC após o TCE é necessária para desenvolver estratégias terapêuticas para reduzir ou bloquear a ocorrência desses eventos.

Em jovens, o TCE é a principal causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos. O TCE é uma sequela frequente de lesões acidentais nos EUA, com aproximadamente 2,5 milhões de pessoas afetadas por ano, aproximadamente 10% das quais necessitando de hospitalização prolongada, muitas vezes em unidade de terapia intensiva. Cerca de 275.000 (15,1%) das admissões hospitalares e 52.000 mortes nos EUA a cada ano são devidas ao TCE. Aqueles que sobrevivem ao insulto inicial invariavelmente enfrentam estadias prolongadas em uma unidade de terapia intensiva (UTI) neurológica, possível intervenção neurocirúrgica e período prolongado de cuidados de suporte pós-agudos. Nos EUA, estima-se que 5,3 milhões de pessoas vivam com incapacidade de longo prazo como resultado do TCE.

Dada a complexidade e a duração dos cuidados médicos que acompanham o TCE grave, conclui-se que os custos dos cuidados associados ao TCE são imensos. Estima-se que as despesas hospitalares totais para internações relacionadas ao TCE em 2010 foram de US$ 21,4 bilhões. Além das despesas hospitalares, estima-se que o TCE custe à economia dos EUA $ 76,5 bilhões anualmente, com os custos de incapacidade e perda de produtividade superando os custos de cuidados médicos agudos e reabilitação.

Desde sua primeira descrição em 1944, as despolarizações disseminadas (DSs) foram subsequentemente demonstradas em numerosos estudos com animais como um mecanismo de lesão cerebral secundária após acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia subaracnóidea (HSA) e lesão cerebral traumática. Também foi demonstrado que SDs ocorrem na substância cinzenta cerebral do cérebro humano em pacientes após lesões cerebrais agudas, como TCE, SAH e acidente vascular cerebral isquêmico. Até o momento, o monitoramento por eletrocorticografia (ECoG) de mais de 500 pacientes após TCE mostrou que SDs ocorrem em 55-90% dos indivíduos por dias a semanas após a lesão inicial. Esses estudos demonstraram um pico inicial na frequência de SD em 1-2 dias após o TCE e um segundo pico em 6-7 dias. Além disso, os DS estão associados a piores resultados após o TCE.

SDs que consistem em ondas massivas que despolarizam neurônios e astrócitos e interrompem a função cortical local por minutos a horas, foram demonstrados pela primeira vez em pacientes com TCE grave por meio de registros de ECoG obtidos de tiras de eletrodos subdurais individuais. Nesses estudos, pacientes com TCE grave submetidos a intervenção neurocirúrgica para descompressão e/ou evacuação de hematoma tiveram uma única tira de eletrodo subdural linear (seis eletrodos com espaçamento de 10 mm entre os eletrodos) colocada perto do epicentro da lesão, o que permitiu que registros contínuos de ECoG fossem obtidos por até até 7 dias após a lesão inicial. Os estudos acima, e várias investigações subsequentes, foram passos importantes para demonstrar que (1) o fenômeno de SD, que foi descrito pela primeira vez em estudos com animais, ocorre em pacientes após TCE e (2) os SDs estão associados a pior evolução após TCE.

Apesar dos avanços, estudos anteriores descontinuaram os registros de ECoG após no máximo 7 dias. Um período de registro de 7 dias é, no entanto, provavelmente inadequado para caracterizar com precisão a carga total de SDs após o TCE, pois trabalhos anteriores demonstram um período de pico inicial de SDs em torno de 0-2 dias após o TCE, seguido por um período de repouso relativo e, em seguida, um segundo pico aumento da frequência de MS em torno de 7 dias pós-TCE. Portanto, um período de registro mais longo fornecerá uma melhor compreensão da história natural dos MS após o TCE e permitirá uma compreensão mais precisa dos fatores fisiológicos e fisiopatológicos que influenciam o início desses eventos patológicos.

Todas as gravações de ECoG anteriores de SDs dependiam de tiras de eletrodos subdurais que consistem em uma matriz linear de eletrodos colocados sobre o córtex cerebral próximo ao tecido cerebral contundido. Essa estratégia de registros é adequada para capturar eventos SD, porém permite o monitoramento de uma pequena área da superfície cortical. A pequena área de monitoramento impôs várias limitações aos estudos anteriores. Primeiro, os CSDs são capturados dentro de uma distância limitada de cada contato do eletrodo de registro. DCGs que ocorrem além da região de monitoramento não são registradas e, portanto, estudos anteriores provavelmente subestimam a verdadeira frequência de eventos de MS após TCE. Em segundo lugar, a configuração linear das tiras subdurais não fornece informações espaciais adequadas sobre as ondas CSD para determinar a origem ou direção de propagação. A resolução espacial aprimorada dos registros de ECoG em conjunto com técnicas analíticas apropriadas permitirá a determinação da direção da propagação da onda SD e possivelmente a identificação de focos patológicos onde os SDs se originam. A identificação de onde se originam os SDs permitirá correlacionar esses locais com imagens para determinar as características estruturais e a patologia que dão origem a esse fenômeno patológico.

O objetivo geral deste estudo é avaliar preliminarmente uma estratégia de gravação aprimorada e técnicas analíticas para melhor definir eventos SD e anormalidades estruturais no cérebro gravemente ferido que produzem esses eventos CSD em TCE grave. Para atingir esse objetivo, este estudo utilizará 4 tiras de eletrodos subdurais dispostas para produzir uma grade 4x4 de contatos de eletrodos para o registro da atividade de ECoG em conjunto com a aquisição simultânea de várias outras medidas fisiológicas em pacientes com TCE que requerem intervenção neurocirúrgica.

As descobertas deste estudo podem fornecer um avanço importante nos meios para monitorar eventos de DCG após o TCE e identificar os tipos específicos de patologia que dão origem a esses eventos. Este seria um próximo passo importante no desenvolvimento de novas intervenções para reduzir ou eliminar a frequência de SDs em pacientes com TCE e, portanto, o grau de lesão cerebral secundária que leva a maior morbidade e mortalidade após lesão cerebral grave.

Apesar dos avanços no tratamento de pacientes após lesão cerebral grave, o TCE continua a conferir alta morbidade e mortalidade. O desenvolvimento de tratamentos eficazes para minimizar a morbidade e mortalidade após o TCE tem sido prejudicado devido a uma falta fundamental de compreensão dos fatores que contribuem para a lesão secundária após o evento traumático inicial. Ao compreender melhor os mecanismos de lesão cerebral secundária após o TCE, como o CSD, bem como os métodos de monitoramento de eventos patológicos, haverá mais oportunidades para desenvolver novos tratamentos. Este é um estudo preliminar com o objetivo de melhor caracterizar a DCG após TCE grave.

Eletrodos subdurais têm sido usados ​​extensivamente para registrar a atividade de ECoG após TCE e outras formas de lesão cerebral. Apesar de exigir uma forma invasiva de registro, a atividade de ECoG continua sendo o único meio estabelecido para monitorar eventos de DCG. O neuromonitoramento invasivo via eletrodos subdurais foi demonstrado pela primeira vez na década de 1930 e continua a ser um procedimento neurocirúrgico comumente realizado para monitoramento de epilepsia. Uma revisão retrospectiva recente encontrou uma taxa geral de complicações de aproximadamente 9,1%, com 0,6% dos pacientes apresentando déficits neurológicos permanentes após a colocação do eletrodo subdural.19 Além disso, não houve uma única infecção associada à colocação de eletrodos subdurais no Centro Médico da Universidade de Minnesota. Além de permitir a detecção de eventos CSD, os eletrodos subdurais permitirão a identificação de convulsões subclínicas e, portanto, podem fornecer um benefício clínico para os pacientes submetidos ao registro do eletrodo subdural.

Os indivíduos incluídos neste estudo serão selecionados entre pacientes que necessitam de intervenção neurocirúrgica na forma de craniectomia ou craniotomia e, portanto, não serão expostos a um procedimento invasivo apenas para a colocação de eletrodos de registro subdural. Durante o procedimento padrão de craniectomia/craniotomia, a dura-máter é aberta para expor, permitindo a colocação das tiras de registro subdural com modificação mínima do procedimento cirúrgico padrão. Depois que as tiras subdurais são colocadas, os eletrodos serão direcionados para longe do cérebro para que saiam do cérebro, minimizando o risco de infecção. Essa abordagem tem o benefício adicional de que, quando o período de estudo termina, os eletrodos tunelizados podem ser removidos à beira do leito.

Além das gravações de ECoG, outras formas de neuromonitoramento invasivo, incluindo Licox bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) para medição de ICP, oxigenação e temperatura do tecido cerebral, bem como drenagem ventricular externa (EVD) serão colocadas como parte do padrão atual de tratamento de tratamento para TCE grave.

O período do estudo será tão longo quanto o neuromonitoramento invasivo for clinicamente indicado após TCE grave. Conforme descrito na seção de antecedentes, as investigações anteriores do CSD terminaram após um período de registro de 7 dias. O período de registro mais curto provavelmente dificultou a compreensão completa da história natural das DCG após TCE grave e, portanto, a compreensão completa dos fatores fisiopatológicos que produzem esses eventos. Haverá risco adicional mínimo para estender o período de registro para o período completo de neuromonitoramento invasivo clinicamente indicado, pois o registro subdural é realizado rotineiramente na Universidade de Minnesota para monitoramento de epilepsia por 4-6 semanas sem uma complicação grave documentada.

O Centro Médico do Condado de Hennepin (HCMC) é um centro regional de trauma de nível 1 que atende o meio-oeste superior e é um dos locais de treinamento do Programa de Residência em Neurocirurgia da Universidade de Minnesota. Como um grande centro de trauma regional, tem havido historicamente um grande volume de pacientes com TCE grave que requerem intervenção neurocirúrgica na forma de craniectomia ou craniotomia com subsequente neuromonitoramento invasivo prolongado necessário como parte do padrão clínico de atendimento. A população do estudo será composta por todos os pacientes com trauma que se apresentarem no Departamento de Emergência do HCMC, na enfermaria de trauma ou como transferência direta para a neurocirurgia.