Kortikal spredningsdepolarisering etter alvorlig traumatisk hjerneskade

Målet med denne studien er å forbedre vår forståelse av kortikale spredningsdepolarisasjoner (CSD) som en mekanisme for sekundær skade ved alvorlig traumatisk hjerneskade (TBI). De primære hindringene for å fremme behandling av TBI er dens heterogenitet når det gjelder årsak, alvorlighetsgrad, patofysiologi og mangelen på terapeutiske mål. På det nåværende tidspunkt er det ingen intervensjon for å reversere eller gjenopprette funksjonen til hjernevev som er skadet eller tapt under den første traumatiske fornærmelsen; derfor er det terapeutiske fokuset sentrert på å minimere sekundære fornærmelser som resulterer i utvidelse av den første hjerneskaden.

De siste årene har vært vitne til betydelig fremgang i forståelsen av potensielle mekanismer for sekundær skade etter alvorlig TBI. Dette er viktig arbeid ettersom sekundær skade etter alvorlig TBI antas å øke alvorlighetsgraden av den første skaden betydelig, og denne typen skade antas å være åpen for intervensjoner for å dempe den påfølgende skadens alvorlighetsgrad. Blant de antatte mekanismene for sekundær skade etter alvorlig TBI, ble det nylig vist at det er en sammenheng mellom CSD-hendelser og verre utfall etter alvorlig TBI. Derfor er en mer grundig forståelse av faktorene som påvirker initieringen og hyppigheten av CSD etter TBI berettiget for å utvikle terapeutiske strategier for å redusere eller blokkere disse hendelsene fra å oppstå.

Hos unge mennesker er TBI den ledende årsaken til sykelighet og dødelighet i utviklede land. TBI er en hyppig følge av utilsiktede skader i USA med ca. 2,5 millioner mennesker berørt per år, hvorav ca. 10 % krever forlenget sykehusinnleggelse, ofte på en intensivavdeling. Rundt 275 000 (15,1 %) av sykehusinnleggelsene og 52 000 dødsfall i USA hvert år skyldes TBI. De som overlever den første fornærmelsen møter alltid lengre opphold på en nevrologisk intensivavdeling (ICU), mulig nevrokirurgisk intervensjon og forlenget periode med post-akutt støttebehandling. I USA er det anslått at 5,3 millioner individer lever med langvarig funksjonshemming som følge av TBI.

Gitt kompleksiteten og varigheten av medisinsk behandling som følger med alvorlig TBI, følger det at kostnadene for behandling forbundet med TBI er enorme. Det er anslått at de totale sykehusutgiftene for TBI-relaterte innleggelser i 2010 var 21,4 milliarder dollar. Utover sykehusavgifter, er det anslått at TBI koster den amerikanske økonomien 76,5 milliarder dollar årlig, med kostnadene for funksjonshemming og tapt produktivitet som oppveier kostnadene ved akutt medisinsk behandling og rehabilitering.

Siden deres første beskrivelse i 1944 ble spredningsdepolarisasjoner (SD-er) senere demonstrert i en rekke dyrestudier som en mekanisme for sekundær hjerneskade etter iskemisk hjerneslag, subaraknoidalblødning (SAH) og traumatisk hjerneskade. SD-er har også vist seg å forekomme i den cerebrale grå substansen i den menneskelige hjernen hos pasienter etter akutte hjerneskader som TBI, SAH og iskemisk hjerneslag. Til dags dato har elektrokortikografi (ECoG)-overvåking av over 500 pasienter etter TBI vist at SD-er forekommer hos 55-90 % av individene i dager til uker etter den første skaden. Disse studiene har vist en innledende topp i SD-frekvens 1-2 dager etter TBI og en andre topp etter 6-7 dager. Videre er SD-er assosiert med dårligere utfall etter TBI.

SD-er som består av massive bølger som depolariserer nevroner og astrocytter og forstyrrer lokal kortikal funksjon i minutter til timer, ble først demonstrert å forekomme hos alvorlige TBI-pasienter via ECoG-opptak hentet fra enkle subdurale elektrodestrimler. I disse studiene hadde alvorlige TBI-pasienter som gjennomgikk nevrokirurgisk intervensjon for dekompresjon og/eller hematomevakuering en enkelt lineær subdural elektrodestrimler (seks elektroder med 10 mm avstand mellom elektrodene) plassert nær skadeepisenteret, noe som gjorde det mulig å oppnå kontinuerlige ECoG-registreringer i opptil til 7 dager etter den første skaden. Studiene ovenfor, og flere påfølgende undersøkelser, var viktige skritt for å demonstrere at (1) SD-fenomenene, som først ble beskrevet i dyrestudier, forekommer hos pasienter etter TBI og (2) SD-er er assosiert med dårligere utfall etter TBI.

Til tross for fremskritt som er gjort, avbrøt tidligere studier ECoG-opptak etter maksimalt 7 dager. En 7-dagers registreringsperiode er imidlertid sannsynligvis utilstrekkelig for nøyaktig å karakterisere den totale belastningen av SD-er etter TBI, da tidligere arbeid viser en tidlig toppperiode med SD-er rundt 0-2 dager etter TBI etterfulgt av en relativ hvileperiode og deretter en andre topp med økt SD-frekvens rundt 7 dager etter TBI. Derfor vil en lengre opptaksperiode gi en bedre forståelse av den naturlige historien til SD-er etter TBI og tillate en mer nøyaktig forståelse av de fysiologiske og patofysiologiske faktorene som påvirker initiering av disse patologiske hendelsene.

Alle tidligere ECoG-opptak av SD-er har basert seg på subdurale elektrodestrimler som består av en lineær rekke elektroder plassert over hjernebarken i nærheten av sammenvokset hjernevev. Denne opptaksstrategien er tilstrekkelig til å fange SD-hendelser, men den gir muligheten til å overvåke et lite område av den kortikale overflaten. Det lille overvåkingsområdet påla tidligere studier flere begrensninger. Først blir CSD-er fanget innenfor en begrenset avstand fra hver opptakselektrodekontakt. CSD-er som forekommer utenfor overvåkingsregionen blir ikke registrert, og derfor undervurderer tidligere studier sannsynligvis den sanne frekvensen av SD-hendelser etter TBI. For det andre gir ikke den lineære konfigurasjonen av subdurale strimler tilstrekkelig romlig informasjon om CSD-bølgene for å bestemme opprinnelsen eller retningen for forplantning. Forbedret romlig oppløsning av ECoG-opptakene i forbindelse med passende analytiske teknikker vil tillate bestemmelse av retningen for SD-bølgeutbredelse og muligens identifisering av patologiske foci der SD-er kommer fra. Identifisering av hvor SD-er oppstår vil gi muligheten til å korrelere disse stedene med bildediagnostikk for å bestemme de strukturelle egenskapene og patologien som gir opphav til dette patologiske fenomenet.

Det overordnede målet med denne studien er å foreløpig evaluere en forbedret opptaksstrategi og analytiske teknikker for å bedre definere SD-hendelser og strukturelle abnormiteter i den alvorlig skadede hjernen som produserer disse CSD-hendelsene ved alvorlig TBI. For å oppnå dette målet vil denne studien bruke 4 subdurale elektrodestrimler arrangert for å produsere et 4x4 rutenett av elektrodekontakter for registrering av ECoG-aktivitet i forbindelse med samtidig anskaffelse av flere andre fysiologiske tiltak hos TBI-pasienter som krever nevrokirurgisk intervensjon.

Funnene i denne studien kan gi et viktig fremskritt i måten å både overvåke CSD-hendelser etter TBI og identifisere de spesifikke typene patologi som gir opphav til disse hendelsene. Dette vil være et viktig neste skritt i utviklingen av nye intervensjoner for å redusere eller eliminere frekvensen av SD hos TBI-pasienter og dermed graden av sekundær hjerneskade som fører til større sykelighet og dødelighet etter alvorlig hjerneskade.

Til tross for fremskritt som er gjort i omsorgen for pasienter etter alvorlig hjerneskade, fortsetter TBI å gi svært høy sykelighet og dødelighet. Utviklingen av effektive behandlinger for å minimere sykelighet og dødelighet etter TBI har blitt hindret på grunn av en grunnleggende mangel på forståelse av faktorene som bidrar til sekundær skade etter den første inciterende traumatiske hendelsen. Ved å bedre forstå mekanismer for sekundær hjerneskade etter TBI, som CSD, samt metoder for overvåking av patologiske hendelser, vil det være flere muligheter for å utvikle nye behandlinger. Dette er en forstudie med mål om å bedre karakterisere CSD etter alvorlig TBI.

Subdurale elektroder har blitt brukt mye for å registrere ECoG-aktivitet etter TBI og andre former for hjerneskade. Til tross for at det krever en invasiv form for registrering, er ECoG-aktivitet fortsatt det eneste etablerte middelet for å overvåke CSD-hendelser. Invasiv nevromonitorering via subdurale elektroder ble først demonstrert på 1930-tallet og fortsetter å være en vanlig utført nevrokirurgisk prosedyre for epilepsiovervåking. En nylig retrospektiv gjennomgang fant en total komplikasjonsrate på omtrent 9,1 %, med 0,6 % av pasientene som opplevde permanente nevrologiske mangler etter subdural elektrodeplassering.19 Videre har det ikke vært en eneste infeksjon assosiert med subdural elektrodeplassering ved University of Minnesota Medical Center. I tillegg til å tillate deteksjon av CSD-hendelser, vil subdurale elektroder tillate identifikasjon av subkliniske anfall, og kan derfor gi en klinisk fordel for pasientene som gjennomgår subdural elektroderegistrering.

Emner som er registrert i denne studien vil bli valgt fra pasienter som trenger nevrokirurgisk intervensjon i form av kraniektomi eller kraniotomi, og vil derfor ikke bli utsatt for en invasiv prosedyre kun for plassering av subdurale opptakselektroder. Under standard kraniektomi/kraniotomi-prosedyren åpnes duraen for å eksponere slik at de subdurale registreringsstripene kan plasseres med minimal modifikasjon av standard kirurgisk prosedyre. Etter at de subdurale stripene er plassert, vil ledningene bli tunnelert bort fra hjernen slik at de kommer ut fra hjernen, og minimerer infeksjonsrisikoen. Denne tilnærmingen har den ekstra fordelen at når studieperioden er over, kan de tunnelførte ledningene fjernes ved sengen.

I tillegg til ECoG-opptak vil andre former for invasiv nevromonitorering, inkludert Licox-bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) for måling av ICP, oksygenering av hjernevev og temperatur, samt eksternt ventrikulært dren (EVD) bli plassert som en del av dagens standard for omsorgsbehandling for alvorlig TBI.

Studieperioden vil være så lang som invasiv nevromonitorering er klinisk indisert etter alvorlig TBI. Som skissert i bakgrunnsdelen, har tidligere undersøkelser av CSD avsluttet etter en 7-dagers registreringsperiode. Den kortere registreringsperioden har sannsynligvis hindret en full forståelse av naturhistorien til CSD etter alvorlig TBI og derfor en full forståelse av de patofysiologiske faktorene som produserer disse hendelsene. Det vil være minimal tilleggsrisiko for å utvide registreringsperioden til hele perioden med klinisk indisert invasiv nevromonitorering, da subdural registrering rutinemessig utføres ved University of Minnesota for epilepsiovervåking i 4-6 uker uten dokumentert alvorlig komplikasjon.

Hennepin County Medical Center (HCMC) er et regionalt traumesenter på nivå 1 som betjener øvre Midtvesten og er et av treningsstedene for University of Minnesota Neurosurgery Residency Program. Som et stort regionalt traumesenter har det historisk sett vært et stort volum av alvorlige TBI-pasienter som krever nevrokirurgisk intervensjon i form av kraniektomi eller kraniotomi med påfølgende langvarig invasiv nevromonitorering nødvendig som en del av den kliniske standarden for omsorg. Studiepopulasjonen vil bli trukket fra alle traumepasienter som møter til HCMC Emergency Department, traumeavdeling eller som direkte overføring til nevrokirurgi.