Cortical Spreading Depolarisation nach schwerer traumatischer Hirnverletzung

Das Ziel dieser Studie ist es, unser Verständnis von kortikalen Ausbreitungsdepolarisationen (CSDs) als Mechanismus der Sekundärverletzung bei schweren traumatischen Hirnverletzungen (TBI) zu verbessern. Die Haupthindernisse für die Weiterentwicklung der Behandlung von TBI sind seine Heterogenität in Bezug auf Ursache, Schweregrad, Pathophysiologie und der Mangel an therapeutischen Zielen. Gegenwärtig gibt es keine Intervention, um die Funktion von Hirngewebe umzukehren oder wiederherzustellen, das während des anfänglichen traumatischen Insults beschädigt oder verloren gegangen ist; Daher konzentriert sich der therapeutische Fokus auf die Minimierung sekundärer Verletzungen, die zu einer Ausweitung der anfänglichen Hirnverletzung führen.

In den letzten Jahren hat sich das Verständnis potenzieller Mechanismen sekundärer Verletzungen nach schwerem SHT erheblich verbessert. Dies ist eine wichtige Arbeit, da angenommen wird, dass eine Sekundärverletzung nach einem schweren SHT die Schwere der ursprünglichen Verletzung signifikant erhöht, und diese Art von Verletzung als offen für Interventionen angesehen wird, um die Schwere der nachfolgenden Verletzung abzuschwächen. Unter den mutmaßlichen Mechanismen sekundärer Verletzungen nach schwerem SHT wurde kürzlich gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen CSD-Ereignissen und schlechteren Ergebnissen nach schwerem SHT gibt. Daher ist ein gründlicheres Verständnis der Faktoren, die den Beginn und die Häufigkeit von CSDs nach TBI beeinflussen, gerechtfertigt, um therapeutische Strategien zu entwickeln, um das Auftreten dieser Ereignisse zu reduzieren oder zu verhindern.

Bei jungen Menschen ist TBI die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in Industrieländern. TBI ist eine häufige Folge von Unfallverletzungen in den USA mit etwa 2,5 Millionen Betroffenen pro Jahr, von denen etwa 10 % einen längeren Krankenhausaufenthalt, oft auf einer Intensivstation, benötigen. Etwa 275.000 (15,1 %) der Krankenhauseinweisungen und 52.000 Todesfälle in den USA sind jedes Jahr auf SHT zurückzuführen. Diejenigen, die die anfängliche Beleidigung überleben, müssen ausnahmslos mit längeren Aufenthalten auf einer neurologischen Intensivstation (ICU), möglichen neurochirurgischen Eingriffen und einer längeren Phase postakuter unterstützender Behandlung rechnen. In den USA leben schätzungsweise 5,3 Millionen Menschen aufgrund von TBI mit einer Langzeitbehinderung.

Angesichts der Komplexität und Dauer der medizinischen Versorgung, die mit einem schweren SHT einhergeht, sind die mit TBI verbundenen Pflegekosten immens. Es wird geschätzt, dass sich die gesamten Krankenhauskosten für SHT-bedingte Aufnahmen im Jahr 2010 auf 21,4 Milliarden US-Dollar beliefen. Abgesehen von den Krankenhauskosten kostet SHT die US-Wirtschaft schätzungsweise 76,5 Milliarden US-Dollar jährlich, wobei die Kosten für Invalidität und Produktivitätsverlust die Kosten für akute medizinische Versorgung und Rehabilitation überwiegen.

Seit ihrer Erstbeschreibung im Jahr 1944 wurden Spreading Depolarisations (SDs) anschließend in zahlreichen Tierstudien als Mechanismus der sekundären Hirnschädigung nach ischämischem Schlaganfall, Subarachnoidalblutung (SAH) und traumatischer Hirnverletzung nachgewiesen. Es wurde auch gezeigt, dass SDs in der zerebralen grauen Substanz des menschlichen Gehirns bei Patienten nach akuten Hirnverletzungen wie TBI, SAH und ischämischem Schlaganfall auftreten. Bisher hat die Elektrokortikographie (ECoG)-Überwachung von über 500 Patienten nach SHT gezeigt, dass SDs bei 55-90 % der Personen Tage bis Wochen nach der ersten Verletzung auftreten. Diese Studien haben einen ersten Höhepunkt der SD-Häufigkeit 1-2 Tage nach SHT und einen zweiten Höhepunkt 6-7 Tage gezeigt. Darüber hinaus sind SDs mit schlechteren Ergebnissen nach TBI verbunden.

SDs, die aus massiven Wellen bestehen, die Neuronen und Astrozyten depolarisieren und die lokale kortikale Funktion für Minuten bis Stunden stören, wurden erstmals bei Patienten mit schwerem SHT durch ECoG-Aufzeichnungen nachgewiesen, die von einzelnen subduralen Elektrodenstreifen erhalten wurden. In diesen Studien wurde Patienten mit schwerem SHT, die sich einem neurochirurgischen Eingriff zur Dekompression und/oder Hämatomevakuierung unterzogen, ein einzelner linearer subduraler Elektrodenstreifen (sechs Elektroden mit einem Abstand von 10 mm zwischen den Elektroden) in der Nähe des Verletzungsepizentrums platziert, wodurch kontinuierliche ECoG-Aufzeichnungen für bis zu erhalten werden konnten bis 7 Tage nach der ersten Verletzung. Die oben genannten Studien und mehrere nachfolgende Untersuchungen waren wichtige Schritte, um zu zeigen, dass (1) das SD-Phänomen, das zuerst in Tierstudien beschrieben wurde, bei Patienten nach TBI auftritt und (2) SDs mit einem schlechteren Outcome nach TBI assoziiert sind.

Trotz der erzielten Fortschritte wurde in früheren Studien die ECoG-Aufzeichnung nach maximal 7 Tagen abgebrochen. Ein 7-tägiger Aufzeichnungszeitraum ist jedoch wahrscheinlich nicht ausreichend, um die Gesamtbelastung durch SDs nach TBI genau zu charakterisieren, da frühere Arbeiten eine frühe Spitzenperiode von SDs etwa 0-2 Tage nach TBI zeigen, gefolgt von einer relativen Ruhephase und dann einem zweiten Peak von erhöhter SD-Frequenz etwa 7 Tage nach TBI. Daher wird ein längerer Aufzeichnungszeitraum ein besseres Verständnis des natürlichen Verlaufs von SDs nach TBI liefern und ein genaueres Verständnis der physiologischen und pathophysiologischen Faktoren ermöglichen, die die Auslösung dieser pathologischen Ereignisse beeinflussen.

Alle früheren ECoG-Aufzeichnungen von SDs beruhten auf subduralen Elektrodenstreifen, die aus einer linearen Anordnung von Elektroden bestanden, die über der Großhirnrinde in der Nähe von geprelltem Hirngewebe platziert wurden. Diese Aufzeichnungsstrategie ist angemessen, um SD-Ereignisse zu erfassen, bietet jedoch die Möglichkeit, einen kleinen Bereich der kortikalen Oberfläche zu überwachen. Das kleine Überwachungsgebiet hat früheren Studien mehrere Einschränkungen auferlegt. Erstens werden CSDs innerhalb eines begrenzten Abstands von jedem Aufzeichnungselektrodenkontakt erfasst. CSDs, die außerhalb der Überwachungsregion auftreten, werden nicht erfasst und daher unterschätzen frühere Studien wahrscheinlich die wahre Häufigkeit von SD-Ereignissen nach TBI. Zweitens liefert die lineare Konfiguration subduraler Streifen keine adäquate räumliche Information bezüglich der CSD-Wellen, um den Ursprung oder die Ausbreitungsrichtung zu bestimmen. Eine verbesserte räumliche Auflösung der ECoG-Aufzeichnungen in Verbindung mit geeigneten Analysetechniken wird die Bestimmung der Richtung der SD-Wellenausbreitung und möglicherweise die Identifizierung pathologischer Herde, aus denen SDs stammen, ermöglichen. Die Identifizierung des Ursprungs von SDs wird die Möglichkeit bieten, diese Orte mit der Bildgebung zu korrelieren, um die strukturellen Eigenschaften und die Pathologie zu bestimmen, die zu diesem pathologischen Phänomen führen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, vorläufig eine verbesserte Aufzeichnungsstrategie und Analysetechniken zu evaluieren, um SD-Ereignisse und strukturelle Anomalien im schwer verletzten Gehirn, die diese CSD-Ereignisse bei schwerem SHT hervorrufen, besser zu definieren. Um dieses Ziel zu erreichen, wird diese Studie 4 subdurale Elektrodenstreifen verwenden, die so angeordnet sind, dass sie ein 4x4-Gitter von Elektrodenkontakten für die Aufzeichnung der ECoG-Aktivität in Verbindung mit der gleichzeitigen Erfassung mehrerer anderer physiologischer Messungen bei TBI-Patienten erzeugen, die einen neurochirurgischen Eingriff benötigen.

Die Ergebnisse dieser Studie könnten einen entscheidenden Fortschritt bei der Überwachung von CSD-Ereignissen nach TBI und der Identifizierung der spezifischen Arten von Pathologien darstellen, die zu diesen Ereignissen führen. Dies wäre ein wichtiger nächster Schritt in der Entwicklung neuer Interventionen, um die Häufigkeit von SDs bei SHT-Patienten und damit das Ausmaß der sekundären Hirnschädigung, die zu einer höheren Morbidität und Mortalität nach einer schweren Hirnverletzung führt, zu reduzieren oder zu eliminieren.

Trotz Fortschritten, die bei der Versorgung von Patienten nach schweren Hirnverletzungen gemacht wurden, führt TBI weiterhin zu einer sehr hohen Morbidität und Mortalität. Die Entwicklung wirksamer Behandlungen zur Minimierung der Morbidität und Mortalität nach SHT wurde aufgrund eines grundlegenden Mangels an Verständnis der Faktoren behindert, die nach dem anfänglich auslösenden traumatischen Ereignis zu sekundären Verletzungen beitragen. Durch ein besseres Verständnis der Mechanismen sekundärer Hirnverletzungen nach TBI, wie z. B. CSD, sowie von Methoden zur Überwachung pathologischer Ereignisse werden sich mehr Möglichkeiten zur Entwicklung neuer Behandlungen ergeben. Dies ist eine Vorstudie mit dem Ziel, CSD nach schwerem SHT besser zu charakterisieren.

Subduralelektroden wurden ausgiebig verwendet, um die ECoG-Aktivität nach TBI und anderen Formen von Hirnverletzungen aufzuzeichnen. Obwohl eine invasive Form der Aufzeichnung erforderlich ist, bleibt die ECoG-Aktivität das einzige etablierte Mittel zur Überwachung von CSD-Ereignissen. Invasives Neuromonitoring über subdurale Elektroden wurde erstmals in den 1930er Jahren demonstriert und ist nach wie vor ein häufig durchgeführtes neurochirurgisches Verfahren zur Epilepsieüberwachung. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Überprüfung ergab eine Gesamtkomplikationsrate von etwa 9,1 %, wobei 0,6 % der Patienten nach der subduralen Elektrodenplatzierung dauerhafte neurologische Defizite erlitten.19 Darüber hinaus gab es am University of Minnesota Medical Center keine einzige Infektion im Zusammenhang mit der subduralen Elektrodenplatzierung. Subduralelektroden ermöglichen nicht nur die Erkennung von CSD-Ereignissen, sondern ermöglichen auch die Erkennung subklinischer Anfälle und können daher Patienten, die sich einer subduralen Elektrodenaufzeichnung unterziehen, einen klinischen Nutzen bieten.

Die in diese Studie aufgenommenen Probanden werden aus Patienten ausgewählt, die einen neurochirurgischen Eingriff in Form einer Kraniektomie oder Kraniotomie benötigen, und werden daher keinem invasiven Verfahren nur zur Platzierung von subduralen Aufzeichnungselektroden ausgesetzt. Während des standardmäßigen Kraniektomie-/Kraniotomieverfahrens wird die Dura geöffnet, um die Platzierung der subduralen Aufzeichnungsstreifen mit minimaler Modifikation des chirurgischen Standardverfahrens freizulegen. Nachdem die subduralen Streifen platziert wurden, werden die Elektroden vom Gehirn weg getunnelt, sodass sie vom Gehirn weg austreten und das Infektionsrisiko minimieren. Dieser Ansatz hat den zusätzlichen Vorteil, dass die getunnelten Elektroden am Krankenbett entfernt werden können, wenn die Studienzeit vorbei ist.

Neben ECoG-Aufzeichnungen werden andere Formen des invasiven Neuromonitorings, einschließlich Licox Bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) zur Messung des ICP, der Sauerstoffversorgung und Temperatur des Gehirngewebes sowie der externen ventrikulären Drainage (EVD) als Teil platziert des aktuellen Behandlungsstandards für schwere SHT.

Die Studiendauer wird so lange sein, wie invasives Neuromonitoring nach schwerem SHT klinisch indiziert ist. Wie im Abschnitt „Hintergrund“ beschrieben, wurden frühere CSD-Untersuchungen nach einem 7-tägigen Aufzeichnungszeitraum beendet. Der kürzere Aufzeichnungszeitraum hat wahrscheinlich ein vollständiges Verständnis des natürlichen Verlaufs von CSDs nach schwerem SHT und damit ein vollständiges Verständnis der pathophysiologischen Faktoren, die diese Ereignisse hervorrufen, behindert. Es besteht ein minimales zusätzliches Risiko bei der Verlängerung des Aufzeichnungszeitraums auf den vollen Zeitraum des klinisch indizierten invasiven Neuromonitorings, da an der University of Minnesota routinemäßig subdurale Aufzeichnungen zur Epilepsieüberwachung für 4-6 Wochen ohne dokumentierte schwerwiegende Komplikation durchgeführt werden.

Das Hennepin County Medical Center (HCMC) ist ein regionales Traumazentrum der Stufe 1, das den oberen Mittleren Westen bedient und eine der Ausbildungsstätten für das Neurochirurgie-Residency-Programm der University of Minnesota ist. Als großes regionales Traumazentrum gab es in der Vergangenheit eine große Anzahl schwerer SHT-Patienten, die einen neurochirurgischen Eingriff in Form einer Kraniektomie oder Kraniotomie mit anschließendem verlängertem invasivem Neuromonitoring als Teil des klinischen Behandlungsstandards erforderlich machten. Die Studienpopulation wird aus allen Traumapatienten gezogen, die sich in der Notaufnahme des HCMC, in der Traumastation oder als direkte Verlegung in die Neurochirurgie vorstellen.