Depolarizzazione di diffusione corticale dopo grave lesione cerebrale traumatica

L'obiettivo di questo studio è migliorare la nostra comprensione delle depolarizzazioni a diffusione corticale (CSD) come meccanismo di lesione secondaria nella lesione cerebrale traumatica grave (TBI). Gli ostacoli principali all'avanzamento del trattamento del trauma cranico sono la sua eterogeneità in termini di causa, gravità, fisiopatologia e la scarsità di bersagli terapeutici. Al momento, non esiste alcun intervento per invertire o ripristinare la funzione del tessuto cerebrale danneggiato o perso durante l'insulto traumatico iniziale; pertanto l'attenzione terapeutica è incentrata sulla riduzione al minimo degli insulti secondari che provocano l'espansione della lesione cerebrale iniziale.

Negli ultimi anni si è assistito a un progresso significativo nella comprensione dei potenziali meccanismi di lesione secondaria dopo trauma cranico grave. Questo è un lavoro importante poiché si ritiene che una lesione secondaria dopo un grave trauma cranico aumenti significativamente la gravità della lesione iniziale e si ritiene che questo tipo di lesione sia aperto a interventi per attenuare la successiva gravità della lesione. Tra i presunti meccanismi di lesione secondaria dopo trauma cranico grave, è stato recentemente dimostrato che esiste una relazione tra eventi CSD ed esiti peggiori dopo trauma cranico grave. Pertanto, è giustificata una comprensione più approfondita dei fattori che influenzano l'inizio e la frequenza dei CSD dopo trauma cranico al fine di sviluppare strategie terapeutiche per ridurre o bloccare il verificarsi di questi eventi.

Nei giovani, il trauma cranico è la principale causa di morbilità e mortalità nei paesi sviluppati. Il trauma cranico è una sequela frequente di lesioni accidentali negli Stati Uniti con circa 2,5 milioni di persone colpite all'anno, di cui circa il 10% richiede un ricovero prolungato, spesso in un'unità di terapia intensiva. Circa 275.000 (15,1%) dei ricoveri ospedalieri e 52.000 decessi negli Stati Uniti ogni anno sono dovuti a trauma cranico. Coloro che sopravvivono all'insulto iniziale affrontano invariabilmente soggiorni prolungati in un'unità di terapia intensiva neurologica (ICU), possibile intervento neurochirurgico e periodo prolungato di terapia di supporto post-acuta. Negli Stati Uniti, si stima che 5,3 milioni di persone vivano con disabilità a lungo termine a causa di trauma cranico.

Data la complessità e la durata delle cure mediche che accompagnano un trauma cranico grave, ne consegue che il costo delle cure associate al trauma cranico è immenso. Si stima che le spese ospedaliere totali per ricoveri correlati a TBI nel 2010 siano state di $ 21,4 miliardi. Oltre alle spese ospedaliere, si stima che il trauma cranico costi all'economia statunitense 76,5 miliardi di dollari all'anno, con i costi per disabilità e perdita di produttività superiori a quelli delle cure mediche acute e della riabilitazione.

Dalla loro prima descrizione nel 1944, le depolarizzazioni diffuse (DS) sono state successivamente dimostrate in numerosi studi sugli animali come meccanismo di lesione cerebrale secondaria dopo ictus ischemico, emorragia subaracnoidea (SAH) e lesione cerebrale traumatica. È stato anche dimostrato che le DS si verificano nella materia grigia cerebrale del cervello umano in pazienti dopo lesioni cerebrali acute come TBI, SAH e ictus ischemico. Ad oggi, il monitoraggio elettrocorticografico (ECoG) di oltre 500 pazienti dopo trauma cranico ha dimostrato che le SD si verificano nel 55-90% degli individui per giorni o settimane dopo la lesione iniziale. Questi studi hanno dimostrato un picco iniziale nella frequenza SD a 1-2 giorni post-TBI e un secondo picco a 6-7 giorni. Inoltre, le SD sono associate a esiti peggiori dopo trauma cranico.

SD che consistono in onde massicce che depolarizzano neuroni e astrociti e interrompono la funzione corticale locale per minuti o ore, è stato dimostrato per la prima volta che si verificano in pazienti con trauma cranico grave tramite registrazioni ECoG ottenute da singole strisce di elettrodi subdurali. In questi studi, i pazienti con trauma cranico grave sottoposti a intervento neurochirurgico per la decompressione e/o l'evacuazione dell'ematoma avevano un singolo elettrodo subdurale lineare (sei elettrodi con una distanza di 10 mm tra gli elettrodi) posizionato vicino all'epicentro della lesione che consentiva di ottenere registrazioni ECoG continue per un massimo di a 7 giorni dopo la lesione iniziale. Gli studi di cui sopra e diverse indagini successive sono stati passi importanti per dimostrare che (1) i fenomeni SD, descritti per la prima volta negli studi sugli animali, si verificano nei pazienti dopo trauma cranico e (2) SD sono associati a un esito peggiore dopo trauma cranico.

Nonostante i progressi compiuti, gli studi precedenti hanno interrotto le registrazioni ECoG dopo un massimo di 7 giorni. Un periodo di registrazione di 7 giorni è, tuttavia, probabilmente inadeguato per caratterizzare con precisione il carico totale di SD dopo il trauma cranico poiché il lavoro precedente dimostra un periodo di picco iniziale di SD intorno a 0-2 giorni dopo il trauma cranico seguito da un relativo periodo di quiescenza e quindi da un secondo picco di aumento della frequenza di DS circa 7 giorni dopo il trauma cranico. Pertanto, un periodo di registrazione più lungo fornirà una migliore comprensione della storia naturale delle SD dopo TBI e consentirà una comprensione più accurata dei fattori fisiologici e fisiopatologici che influenzano l'inizio di questi eventi patologici.

Tutte le precedenti registrazioni ECoG di SD si basavano su strisce di elettrodi subdurali costituite da una serie lineare di elettrodi posizionati sopra la corteccia cerebrale vicino al tessuto cerebrale contuso. Questa strategia di registrazione è adeguata per acquisire eventi SD, tuttavia offre la possibilità di monitorare una piccola area della superficie corticale. La piccola area di monitoraggio ha imposto diverse limitazioni agli studi precedenti. Innanzitutto, i CSD vengono catturati entro una distanza limitata da ciascun contatto dell'elettrodo di registrazione. I CSD che si verificano al di fuori della regione di monitoraggio non vengono registrati e, pertanto, studi precedenti probabilmente sottostimano la reale frequenza degli eventi SD dopo trauma cranico. In secondo luogo, la configurazione lineare delle strisce subdurali non fornisce adeguate informazioni spaziali riguardanti le onde CSD per determinare l'origine o la direzione della propagazione. Una migliore risoluzione spaziale delle registrazioni ECoG in combinazione con tecniche analitiche appropriate consentirà la determinazione della direzione della propagazione dell'onda SD e possibilmente l'identificazione di focolai patologici in cui hanno origine SD. L'identificazione dell'origine delle SD consentirà di correlare queste posizioni con l'imaging per determinare le caratteristiche strutturali e la patologia che danno origine a questo fenomeno patologico.

L'obiettivo generale di questo studio è valutare preliminarmente una migliore strategia di registrazione e tecniche analitiche per definire meglio gli eventi SD e le anomalie strutturali nel cervello gravemente danneggiato che producono questi eventi CSD nel trauma cranico grave. Per raggiungere questo obiettivo, questo studio utilizzerà 4 strisce di elettrodi subdurali disposte per produrre una griglia 4x4 di contatti elettrodici per la registrazione dell'attività ECoG insieme all'acquisizione simultanea di diverse altre misure fisiologiche in pazienti con trauma cranico che richiedono un intervento neurochirurgico.

I risultati di questo studio potrebbero fornire un avanzamento chiave nei mezzi sia per monitorare gli eventi CSD dopo trauma cranico sia per identificare i tipi specifici di patologia che danno origine a questi eventi. Questo sarebbe un importante passo successivo nello sviluppo di nuovi interventi per ridurre o eliminare la frequenza delle DS nei pazienti con trauma cranico e quindi il grado di lesione cerebrale secondaria che porta a una maggiore morbilità e mortalità dopo una grave lesione cerebrale.

Nonostante i progressi compiuti nella cura dei pazienti dopo gravi lesioni cerebrali, il trauma cranico continua a conferire una morbidità e una mortalità molto elevate. Lo sviluppo di trattamenti efficaci per ridurre al minimo la morbilità e la mortalità in seguito a trauma cranico è stato ostacolato a causa di una fondamentale mancanza di comprensione dei fattori che contribuiscono alla lesione secondaria dopo l'iniziale evento traumatico scatenante. Con una migliore comprensione dei meccanismi di lesione cerebrale secondaria dopo trauma cranico, come la CSD, nonché i metodi per il monitoraggio degli eventi patologici, ci saranno maggiori opportunità per sviluppare nuovi trattamenti. Questo è uno studio preliminare con l'obiettivo di caratterizzare meglio la CSD a seguito di trauma cranico grave.

Gli elettrodi subdurali sono stati ampiamente utilizzati per registrare l'attività ECoG a seguito di trauma cranico e altre forme di lesione cerebrale. Nonostante richieda una forma invasiva di registrazione, l'attività ECoG rimane l'unico mezzo stabilito per monitorare gli eventi CSD. Il neuromonitoraggio invasivo tramite elettrodi subdurali è stato dimostrato per la prima volta negli anni '30 e continua ad essere una procedura neurochirurgica comunemente eseguita per il monitoraggio dell'epilessia. Una recente revisione retrospettiva ha riscontrato un tasso di complicanze complessivo di circa il 9,1% con lo 0,6% dei pazienti che hanno manifestato deficit neurologici permanenti dopo il posizionamento dell'elettrodo subdurale.19 Inoltre, non si è verificata una singola infezione associata al posizionamento degli elettrodi subdurali presso il Centro medico dell'Università del Minnesota. Oltre a consentire il rilevamento di eventi CSD, gli elettrodi subdurali consentiranno l'identificazione di crisi subcliniche e, pertanto, possono fornire un vantaggio clinico ai pazienti sottoposti a registrazione dell'elettrodo subdurale.

I soggetti arruolati in questo studio saranno selezionati tra pazienti che richiedono un intervento neurochirurgico sotto forma di craniectomia o craniotomia e, pertanto, non saranno esposti a una procedura invasiva esclusivamente per il posizionamento di elettrodi di registrazione subdurale. Durante la procedura standard di craniectomia/craniotomia, la dura viene aperta per esporre consentendo il posizionamento delle strisce di registrazione subdurale con modifiche minime alla procedura chirurgica standard. Dopo che le strisce subdurali sono state posizionate, le derivazioni verranno allontanate dal cervello in modo che escano dal cervello, riducendo al minimo il rischio di infezione. Questo approccio ha l'ulteriore vantaggio che al termine del periodo di studio, gli elettrocateteri tunnellizzati possono essere rimossi al capezzale.

Oltre alle registrazioni ECoG, altre forme di neuromonitoraggio invasivo, tra cui Licox bolt (Integra Life Sciences, Plainsboro, New Jersey) per la misurazione di ICP, ossigenazione e temperatura del tessuto cerebrale, nonché drenaggio ventricolare esterno (EVD) saranno inseriti come parte dell'attuale standard di cura per il trauma cranico grave.

Il periodo di studio sarà finché il neuromonitoraggio invasivo è clinicamente indicato a seguito di grave trauma cranico. Come indicato nella sezione sullo sfondo, le precedenti indagini sulla CSD si sono concluse dopo un periodo di registrazione di 7 giorni. Il periodo di registrazione più breve ha probabilmente ostacolato una piena comprensione della storia naturale dei CSD a seguito di trauma cranico grave e quindi una piena comprensione dei fattori fisiopatologici che producono questi eventi. Ci sarà un rischio aggiuntivo minimo per estendere il periodo di registrazione all'intero periodo di neuromonitoraggio invasivo clinicamente indicato poiché la registrazione subdurale viene eseguita di routine presso l'Università del Minnesota per il monitoraggio dell'epilessia per 4-6 settimane senza una complicazione grave documentata.

L'Hennepin County Medical Center (HCMC) è un centro traumatologico regionale di livello 1 che serve il Midwest superiore ed è uno dei siti di formazione per il programma di residenza in neurochirurgia dell'Università del Minnesota. Come grande centro traumatologico regionale, storicamente c'è stato un grande volume di pazienti con trauma cranico grave che richiedevano un intervento neurochirurgico sotto forma di craniectomia o craniotomia con successivo neuromonitoraggio invasivo prolungato necessario come parte dello standard clinico di cura. La popolazione in studio verrà prelevata da tutti i pazienti traumatizzati che si presentano al pronto soccorso dell'HCMC, all'infermeria o come trasferimento diretto alla neurochirurgia.