VLCD och adjuvant träningseffekt hos överviktiga diabetesmän (VLCDeXDM)

Mycket lågkaloridiet (VLCD) används i allt högre grad för att förbättra kardiometabola resultat hos överviktiga/fetma individer med typ 2-diabetes mellitus (T2DM), men oron för dess samband med förlust av skelettmuskelmassa kvarstår, särskilt hos medelålders/äldre. individer som redan löper risk för accelererad sarkopeni. Detta är särskilt relevant för personer med risk att utveckla diabetes på grund av den ökande incidensen och prevalensen av diabetes bland äldre patienter samt accelererad sarkopeni vid diabetes jämfört med icke-diabetes. Med tanke på att låg skelettmuskelmassa och funktion är kopplad till dödlighet, skörhet och negativa kardiometaboliska utfall, är ökad förståelse för mekanismerna för VLCD-inducerad muskelatrofi och nya strategier för att övervinna detta avgörande för att optimera hälsosamt åldrande. Vid sidan av näring är fysisk aktivitet en annan viktig drivkraft för muskelproteinsyntes, med vanemässig fysisk aktivitet som krävs för att bibehålla muskelmassan. Ett antal studier har visat att även kortvarig muskelavbrott (eller minskad användning i form av minskad ambulation (t.ex. 2 veckor med <1500 steg/dag) eller immobilisering av extremiteter orsakar muskelförtvining. Träning har också visat sig förbättra den metabola kontrollen genom att öka muskelglukosupptaget under muskelsammandragningar via insulinoberoende mekanismer, och även genom att öka skelettmuskelns insulinkänslighet efter fysisk aktivitet. HIT har i ett antal studier visat sig förbättra både kardiovaskulär och metabolisk funktion i en mängd olika kohorter. Därför syftar denna studie till att kvantitativt avgöra om HIT hjälper till att förhindra en betydande fysiologisk skadlig effekt av VLCD.

Denna studie kommer att randomisera frivilliga till:

1. VLCD ("Lättare liv" måltidsersättningsprodukt, totalt 600 kalorier (kcal)) enbart (200 kcal fri mängd) (N=10)
2. VLCD och HIT (200 kcal gratis intag) (N=10) Detta kommer att utföras hos överviktiga och feta patienter (BMI=27-50 kg/m2) av manligt kön och mellan 35-65 år. Baserat på en effektberäkning härledd från nyligen publicerade testdata med användning av VLCD:er och med MPS som primärt resultat, skulle minst 8 deltagare per grupp vara tillräckligt, med ytterligare N=2 per arm (en ökning med 25 %) implementerad för att redogöra för avhopp.

Studien kommer att syfta till att rekrytera (för att möjliggöra potentiellt utebliven) 10 försökspersoner per grupp. Frivilliga skulle genomgå detaljerade fysiologiska och metabola undersökningar före och efter interventioner

1. Skelettmuskelmassa, funktion och proteinmetabolism
2. Vaskulär funktion (mikrovaskulär perfusion, makrovaskulärt blodflöde och endotelfunktion)
3. Kardiometabolisk status (glukoshantering, kardiorespiratorisk funktion, centrala blodflödesparametrar)
4. mekanismer som reglerar förändringar i glukoshantering och muskelproteinomsättning Det förväntas att HIT kan förbättra VLCD-inducerad minskning av skelettmuskelmassa och funktion genom att öka de molekylära signalerna som involverar kvarhållande av muskelmassa. Dessa adjuvanta träningsinterventioner kan också framkalla förbättringar i kardiometabolisk hälsa (vs. VLCD enbart) via förbättringar i blodkärlsfunktion.

Resultaten från detta projekt skulle kunna förbättra vår förståelse för VLCD:s roll för att inducera förbättringar i kardiometabolisk hälsa, tillhandahålla snabba, praktiska och billiga kliniska interventioner för personer med T2DM och/eller fetma, samtidigt som potentiella nya terapeutiska mål för framtida hantering avslöjas. av högt blodsocker och fetma hos personer med T2DM.

STUDIEPROTOKOLL Efter att ha klarat screeningen och blivit formellt inskrivna, kommer deltagarna att randomiseras och stratifieras (beskrivits tidigare), och sedan gå till avdelningen två gånger innan deras intervention påbörjas, där varje dag består av en hel studiedag, varvid de olika primära och sekundära resultatmätningar kommer att utföras.

På den första studiedagen (D-5 från intervention) kommer försökspersonerna att uppmanas att fasta från midnatt (förutom vatten). Denna första "studiedag" kommer att bestå av, i kronologisk ordning, upprepad längd- och viktmätning, ett baslinjeurinprov, DXA och oralt glukostoleranstest (OGTT) med samtidig frågeformulär, följt av lunch. Detta följs av handgreppsdynamometri, elektromyogram, maximal frivillig isometrisk kontraktion (MVC), Short Physical Performance Battery (SPPB) och 1 repetitions-maximum (1RM) test av tre underkroppar (benpress, hamstring curl, quadriceps extension) och tre överkroppsrörelser (bröstpress, maskinrad, maskinneddragning). Därefter skulle deltagarna förses med en Actiheart-monitor, följt av en stegrad dosering av en D2O-bolus med en samtidig bolusdos av D3-kreatin. Dessutom skulle de förses med flera uppsamlingskärl (24 timmars burk, två uppsamlingskärl för 48 timmar och 72 timmars fläckprover för D3-kreatinet; en salivuppsamlingskruka som ska fyllas två timmar efter D2O-bolusen). De skulle också förses med en laddningsdos av 3-metylhistidin (3MH) som skulle tas en dag före den andra studiedagen (D-1 från intervention). Slutligen skulle de förses med en uppdaterad resplan av tillgängliga VLCD-måltider för urval.

Mellan de två studiedagarna (D-4 till D-1 från intervention) samlade deltagaren sin D3-kreatininnehållande urin hemma (24 timmars period och 48 och 72 timmars fläckprov). Dessutom, en dag före den andra studiedagen (D-1 från intervention), skulle deltagarna uppmanas att konsumera 3MH-bolusen exakt kl. 13:00. Under mellanperioden skulle deltagaren också kontaktas för att få sina preferenser för måltidsprofiler, som skulle organiseras av institutionen. Slutligen, om deltagaren hade randomiserats till gruppen "endast VLCD", kommer de att informera forskargruppen om sina föredragna matvaror (grönsaker och/eller nötter) under detta intervall, för att göra en beräkning av den ungefärliga uppdelningen av kalorier som kan krävas för att uppnå ett värde på 200kcal.

På den andra studiedagen (D0 från intervention) skulle försökspersoner återigen uppmanas att fasta från midnatt (förutom vatten). Vid närvaro skulle de uppmanas att tillhandahålla ett fastande salivprov, blod (en upprepning av screeningpanelen, tillsammans med '0 timmars' serum 3MH-nivå och D2O-baslinjemätning). Dessutom skulle de få sina uppskattade 50 % 1RM beräknade för quadriceps-benförlängningen av deras dominerande ben (för användning i de efterföljande analyserna den dagen). De förväntas också lämna tillbaka sin Actiheart-monitor och D3-kreatinprover för efterföljande analys.

Därefter skulle deltagarna genomgå (i kronologisk ordning) bukfettvävnadsbiopsi, vastus lateralis muskelbiopsi (icke-dominant ben), vastus lateralis ultraljudsbedömning (dominant ben), kontrastförstärkt ultraljudsskanning (med hjälp av Sonovue-medlet; dominant ben) , benblodflöde (dominant ben), flödesmedierad dilatation (dominant arm) och kardiopulmonell träningstestning (CPET). Under en fyra timmars period från 09:00 till 13:00 utförs seriemätning av deltagarens 3MH-nivåer i serum. I slutet av sessionen skulle deltagaren få två till tre veckors VLCD-måltider (enligt deras tidigare överenskomna profilval i avvaktan på tillgänglighet), tillsammans med en diet- och sömndagbok. Vidare kommer de att få information om en registrerad dietist för stöd, och sex "påfyllningsdoser" en gång i veckan med de angränsande salivprovkärlen, som ska fyllas omedelbart före "påfyllning" och två timmar efteråt. .

Dagen efter kommer deltagaren att påbörja sin VLCD-diet (D1), och förväntas besöka avdelningen under en kort period flera dagar efteråt (D4-5) för en inspektion av sina biopsiincisionsställen av en forskningsläkare.

Inom veckor tre till fyra efter interventionen kommer en peri-intervention studiedag att genomföras, där deltagaren skulle ha upprepade seriella 3MH-testningar (som beskrivs i den andra studiedagen före intervention), tillsammans med ytterligare en uppsättning upprepade blodprover (som beskrivs under den första studiedagen före intervention). Alla D2O-salivprover som genererats fram till denna tidpunkt kan skickas till oss vid denna tidpunkt. Deltagaren skulle också utrustas med en Actiheart-monitor, för att bäras i fem hela dagar.

Efter slutförandet av sex hela veckors intervention Under den sjätte och sista veckan av sin interventionsperiod skulle deltagarna tas in för studiedagarna efter intervention, som till fullo replikerar de procedurer som beskrivs i studiedagarna före intervention, med undantag av en D2O-laddningsdos, och återlämnande av Actiheart-monitorn som bärs efter periinterventionsstudiedagen. Sålunda skulle dessa sista två studiedagar efter intervention inträffa under vecka sex dag två och vecka sex dag sju av interventionsperioden.

Efter att studiedagarna efter interventionen har avslutats, skulle deltagaren återigen besöka avdelningen efter flera dagar för en snittinspektion på biopsistället, förutom att organisera sin ersättning och vägledning med avseende på övergång till ett ökat kaloriintag efter intervention Alla försökspersoner kommer att ha en 6-veckors interventionsperiod av VLCD näringsintervention med LighterLife VLCD måltidsersättningsdieter, 600 kcal/dag med 100 % rekommenderat dagligt intag (RDA) vitaminer och mineraler. Måltidsersättningar, som kommer att förvärvas från LighterLife, består av fyra matpaket om dagen i form av soppor, gröt, barer och dryckesblandningar.