VLCD ed effetto dell'esercizio adiuvante negli uomini diabetici in sovrappeso (VLCDeXDM)

La dieta a bassissimo contenuto calorico (VLCD) è sempre più utilizzata per migliorare gli esiti cardio-metabolici nei soggetti in sovrappeso/obesi con diabete mellito di tipo 2 (T2DM), ma persistono preoccupazioni circa la sua associazione con le perdite di massa muscolare scheletrica, specialmente nelle persone di mezza età/anziani individui, che sono già a rischio di sarcopenia accelerata. Ciò è particolarmente rilevante nelle persone a rischio di sviluppare il diabete a causa della crescente incidenza e prevalenza del diabete tra i pazienti più anziani e della sarcopenia accelerata nei diabetici rispetto ai non diabetici. Dato che la bassa massa e funzione del muscolo scheletrico è collegata a mortalità, fragilità e esiti cardio-metabolici avversi, una maggiore comprensione dei meccanismi dell'atrofia muscolare indotta da VLCD e nuove strategie per superare questo è fondamentale per ottimizzare un invecchiamento sano. Oltre all'alimentazione, l'attività fisica è un altro motore chiave della sintesi proteica muscolare, con un'attività fisica abituale necessaria per mantenere la massa muscolare. Numerosi studi hanno dimostrato che anche il disuso muscolare a breve termine (o l'uso ridotto sotto forma di deambulazione ridotta (ad esempio 2 settimane di <1500 passi/giorno) o l'immobilizzazione degli arti provoca atrofia muscolare. È stato anche dimostrato che l'esercizio fisico migliora il controllo metabolico aumentando l'assorbimento del glucosio muscolare durante le contrazioni muscolari attraverso meccanismi indipendenti dall'insulina e anche aumentando la sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico dopo l'attività fisica. HIT ha dimostrato in una serie di studi di migliorare sia la funzione cardiovascolare che quella metabolica in una varietà di coorti. Pertanto, questo studio mira a determinare quantitativamente se HIT aiuta a prevenire un importante effetto dannoso fisiologico di VLCD.

Questo studio randomizzerà i volontari a:

1. VLCD (prodotto sostitutivo del pasto "Lighter Life", totale 600 calorie (kcal)) da solo (200 kcal in omaggio) (N=10)
2. VLCD e HIT (indennità gratuita di 200kcal) (N=10) Questo sarà intrapreso in pazienti in sovrappeso e obesi (BMI=27-50kg/m2) di sesso maschile e di età compresa tra 35-65 anni. Sulla base di un calcolo della potenza derivato da dati di studi pubblicati di recente che utilizzano VLCD e con MPS come risultato primario, un minimo di 8 partecipanti per gruppo sarebbe sufficiente, con un ulteriore N=2 per braccio (un aumento del 25%) implementato per conto degli abbandoni.

Lo studio mirerà a reclutare (per consentire il potenziale non completamento) 10 soggetti per gruppo. I volontari sarebbero sottoposti a dettagliate indagini fisiologiche e metaboliche prima e dopo gli interventi

1. Massa muscolare scheletrica, funzione e metabolismo proteico
2. Funzione vascolare (perfusione microvascolare, flusso sanguigno macrovascolare e funzione endoteliale)
3. Stato cardio-metabolico (gestione del glucosio, funzione cardiorespiratoria, parametri del flusso sanguigno centrale)
4. meccanismi che regolano i cambiamenti nella gestione del glucosio e nel turnover delle proteine ​​muscolari Si prevede che l'HIT possa migliorare le riduzioni indotte da VLCD nella massa e nella funzione del muscolo scheletrico, potenziando i segnali molecolari che implicano il mantenimento della massa muscolare. Questi interventi di esercizio adiuvante possono anche suscitare miglioramenti nella salute cardio-metabolica (rispetto a VLCD da solo) attraverso miglioramenti nella funzione dei vasi sanguigni.

I risultati di questo progetto potrebbero migliorare la nostra comprensione del ruolo del VLCD nell'indurre il miglioramento della salute cardio-metabolica, fornire interventi clinici rapidi e pratici a basso costo per le persone con T2DM e/o obesità, portando alla luce potenziali nuovi bersagli terapeutici per la gestione futura di glicemia alta e obesità nelle persone con T2DM.

PROTOCOLLO DI STUDIO Dopo aver superato lo screening ed essere stati formalmente arruolati, i partecipanti saranno randomizzati e stratificati (descritti in precedenza), quindi frequenteranno il dipartimento due volte prima dell'inizio del loro intervento, con ogni giorno costituito da un'intera giornata di studio, in cui i vari studi primari e secondari verranno effettuate misurazioni dei risultati.

Il primo giorno di studio (D-5 dall'intervento), ai soggetti verrà chiesto di digiunare da mezzanotte (ad eccezione dell'acqua). Questa prima "giornata di studio" consisterà, in ordine cronologico, nella ripetizione della misurazione dell'altezza e del peso, un campione di urina di base, DXA e test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) con il completamento del questionario simultaneo, seguito dal pranzo. Questo è seguito da dinamometria dell'impugnatura, elettromiogramma, massima contrazione isometrica volontaria (MVC), Short Physical Performance Battery (SPPB) e 1 test di ripetizione massima (1RM) di tre parti inferiori del corpo (leg press, curl del tendine del ginocchio, estensione del quadricipite) e tre movimenti della parte superiore del corpo (pressa sul petto, rematore alla macchina, pulldown alla macchina). Successivamente, i partecipanti sarebbero stati dotati di un monitor Actiheart, seguito da un dosaggio scaglionato di un bolo di D2O con una dose concomitante di bolo di D3-creatina. Inoltre, sarebbero stati forniti di diversi recipienti di raccolta (vaso da 24 ore, due vasi di raccolta per campioni spot di 48 ore e 72 ore per la D3-creatina; un vaso di raccolta della saliva da riempire due ore dopo il bolo di D2O). Verrebbe inoltre fornita loro una dose di carico di 3-metilistidina (3MH) da assumere un giorno prima del secondo giorno di studio (D-1 dall'intervento). Infine, verrebbe fornito loro un itinerario aggiornato dei pasti VLCD disponibili per la selezione.

Tra i due giorni di studio (da D-4 a D-1 dall'intervento), il partecipante raccoglieva a casa la propria urina contenente creatina D3 (periodo di 24 ore e campioni spot di 48 e 72 ore). Inoltre, un giorno prima del secondo giorno di studio (D-1 dall'intervento), ai partecipanti sarebbe stato chiesto di consumare il bolo di 3MH esattamente alle 13:00. Durante il periodo intermedio, il partecipante verrebbe anche contattato per ricevere le sue preferenze per i profili dei pasti, che sarebbero organizzati dal dipartimento. Infine, se il partecipante è stato randomizzato nel gruppo "solo VLCD", consiglierà al gruppo di ricerca i propri alimenti preferiti (verdure e/o noci) durante questo intervallo, al fine di calcolare la ripartizione approssimativa delle calorie che potrebbe essere necessario per raggiungere un valore di 200 kcal.

Il secondo giorno di studio (D0 dall'intervento), ai soggetti sarebbe stato nuovamente chiesto di digiunare da mezzanotte (ad eccezione dell'acqua). Al momento della partecipazione, sarebbe stato chiesto loro di fornire un campione di saliva a digiuno, sangue (una ripetizione del pannello di screening, insieme al livello sierico 3MH "0 ore" e alla misurazione della linea di base D2O). Inoltre, avrebbero calcolato il loro 1RM stimato del 50% per l'estensione della gamba del quadricipite della loro gamba dominante (per l'utilizzo nelle analisi successive quel giorno). Dovranno inoltre restituire il loro monitor Actiheart e i campioni di creatina D3 per la successiva analisi.

Successivamente, i partecipanti sarebbero stati sottoposti (in ordine cronologico) a biopsia del tessuto adiposo addominale, biopsia del muscolo vasto laterale (gamba non dominante), valutazione ecografica del vasto laterale (gamba dominante), ecografia con mezzo di contrasto (utilizzando l'agente Sonovue; gamba dominante) , flusso sanguigno della gamba (gamba dominante), dilatazione flusso-mediata (braccio dominante) e test da sforzo cardiopolmonare (CPET). Nel corso di un periodo di quattro ore dalle 09:00 alle 13:00, vengono eseguite misurazioni seriali dei livelli sierici di 3MH del partecipante. Alla fine della sessione, al partecipante sarebbero state fornite da due a tre settimane di pasti VLCD (secondo le scelte del profilo precedentemente concordate in attesa della disponibilità), insieme a una dieta e un diario del sonno. Inoltre, verranno forniti i dettagli di un dietologo registrato per il supporto e sei dosi di "rabbocco" di D2O una volta alla settimana, con i recipienti per campioni di saliva adiacenti, da riempire immediatamente prima del "rabbocco" e due ore dopo .

Il giorno successivo, il partecipante inizierà la sua dieta VLCD (D1) e dovrà frequentare il reparto per un breve periodo diversi giorni dopo (D4-5) per un'ispezione dei siti di incisione della biopsia da parte di un medico ricercatore.

Entro tre o quattro settimane dall'intervento, verrà intrapresa una giornata di studio peri-intervento, in base alla quale il partecipante dovrà ripetere il test seriale 3MH (come descritto nella seconda giornata di studio pre-intervento), insieme a un'altra serie di esami del sangue ripetuti (come descritto nella prima giornata di studio pre-intervento). Tutti i campioni di saliva D2O generati fino a questo momento possono essere inviati a noi in questo momento. Il partecipante verrebbe anche dotato di un monitor Actiheart, da indossare per cinque giorni interi.

Dopo il completamento di sei settimane intere di interventoNella sesta e ultima settimana del loro periodo di intervento, i partecipanti verrebbero portati per le giornate di studio post-intervento, che replicano integralmente le procedure descritte nelle giornate di studio pre-intervento, con l'eccezione di una dose di carico di D2O e la restituzione del monitor Actiheart indossato dopo la giornata di studio peri-intervento. Pertanto, questi ultimi due giorni di studio post-intervento si verificherebbero il giorno due della settimana sei e il giorno sette della settimana sei del periodo di intervento.

Dopo che i giorni di studio post-intervento sono stati completati, il partecipante si recherà nuovamente al dipartimento dopo diversi giorni per un'ispezione dell'incisione del sito di biopsia, oltre all'organizzazione del rimborso e alla guida rispetto alla transizione verso un aumento dell'apporto calorico post- intervento Tutti i soggetti avranno un periodo di intervento di 6 settimane di intervento nutrizionale VLCD con diete sostitutive del pasto LighterLife VLCD, 600 kcal / giorno con il 100% della dose giornaliera raccomandata (RDA) di vitamine e minerali. I sostituti del pasto, che saranno acquistati da LighterLife, comprendono quattro confezioni di alimenti al giorno sotto forma di zuppe, porridge, barrette e miscele di bevande.