VLCD & Adjuverende træningseffekt hos overvægtige diabetikere (VLCDeXDM)

Diæt med meget lavt kalorieindhold (VLCD) bliver i stigende grad brugt til at forbedre kardiometaboliske resultater hos overvægtige/fede personer med type 2-diabetes mellitus (T2DM), men bekymringer vedrørende dens sammenhæng med tab af skeletmuskelmasse består, især hos midaldrende/ældre. personer, der allerede er i risiko for accelereret sarkopeni. Dette er især relevant hos personer med risiko for at udvikle diabetes på grund af den stigende forekomst og prævalens af diabetes blandt ældre patienter samt accelereret sarkopeni ved diabetes sammenlignet med ikke-diabetes. I betragtning af at lav skeletmuskelmasse og funktion er forbundet med dødelighed, skrøbelighed og ugunstige kardiometaboliske udfald, er øget forståelse af mekanismerne bag VLCD-induceret muskelatrofi og nye strategier til at overvinde dette afgørende for at optimere sund aldring. Udover ernæring er fysisk aktivitet en anden vigtig drivkraft for muskelproteinsyntese, med sædvanlig fysisk aktivitet, der kræves for at opretholde muskelmassen. En række undersøgelser har vist, at selv kortvarig muskelmisbrug (eller reduceret brug i form af reduceret ambulation (f.eks. 2 uger med <1500 skridt/dag) eller immobilisering af lemmer forårsager muskelsvind. Motion har også vist sig at forbedre metabolisk kontrol ved at øge muskelglukoseoptagelsen under muskelsammentrækninger via insulinuafhængige mekanismer, og også ved at øge skeletmuskulaturens insulinfølsomhed efter fysisk aktivitet. HIT har i en række undersøgelser vist sig at forbedre både kardiovaskulær og metabolisk funktion i en række forskellige kohorter. Derfor sigter denne undersøgelse på kvantitativt at bestemme, om HIT hjælper med at forhindre en større fysiologisk skadelig effekt af VLCD.

Denne undersøgelse vil randomisere frivillige til:

1. VLCD ("Lighter Life" måltidserstatningsprodukt, i alt 600 kalorier (kcal)) alene (200 kcal gratis mængde) (N=10)
2. VLCD og HIT (200 kcal gratis kvote) (N=10) Dette vil blive foretaget hos overvægtige og fede patienter (BMI=27-50 kg/m2) af mandligt køn og i alderen 35-65 år. Baseret på en effektberegning udledt af nyligt offentliggjorte forsøgsdata, der anvender VLCD'er og med MPS som det primære resultat, ville et minimum på 8 deltagere pr. gruppe være tilstrækkeligt, med yderligere N=2 pr. arm (en stigning på 25%) implementeret til tage højde for frafald.

Undersøgelsen vil sigte mod at rekruttere (for at muliggøre potentielle manglende gennemførelse) 10 forsøgspersoner pr. gruppe. Frivillige vil gennemgå detaljerede fysiologiske og metaboliske undersøgelser før og efter interventioner

1. Skeletmuskelmasse, funktion og proteinstofskifte
2. Vaskulær funktion (mikrovaskulær perfusion, makrovaskulær blodgennemstrømning og endotelfunktion)
3. Kardiometabolisk status (glukosehåndtering, kardiorespiratorisk funktion, centrale blodgennemstrømningsparametre)
4. mekanismer, der regulerer ændringer i glukosehåndtering og muskelproteinomsætning Det forventes, at HIT kan forbedre VLCD-inducerede reduktioner i skeletmuskelmasse og funktion ved at booste de molekylære signaler, som involverer tilbageholdelse af muskelmasse. Disse adjuverende træningsinterventioner kan også fremkalde forbedringer i kardiometabolisk sundhed (vs. VLCD alene) via forbedringer i blodkarfunktionen.

Resultaterne fra dette projekt kan øge vores forståelse af VLCD's rolle i at inducere forbedring af kardiometabolisk sundhed, give hurtige, praktiske, billige kliniske interventioner til mennesker med T2DM og/eller fedme, samtidig med at potentielle nye terapeutiske mål afdækkes for den fremtidige behandling. af højt blodsukker og fedme hos mennesker med T2DM.

STUDIEPROTOKOL Efter at have bestået screening og formelt tilmeldt deltagerne vil deltagerne blive randomiseret og stratificeret (beskrevet tidligere), og derefter møde på afdelingen to gange før deres interventionsstart, hvor hver dag består af en hel studiedag, hvor de forskellige primære og sekundære der vil blive udført resultatmålinger.

På den første undersøgelsesdag (D-5 fra intervention) vil forsøgspersonerne blive bedt om at faste fra midnat (undtagen vand). Denne første 'studiedag' vil bestå af, i kronologisk rækkefølge, gentagen højde- og vægtmåling, en baseline urinprøve, DXA og oral glukosetolerancetest (OGTT) med samtidig udfyldelse af spørgeskemaet, efterfulgt af frokost. Dette efterfølges af håndgrebsdynamometri, elektromyogram, maksimal frivillig isometrisk kontraktion (MVC), Short Physical Performance Battery (SPPB) og 1 gentagelses-maksimum (1RM) test af tre underkrop (benpres, hamstring curl, quadriceps extension) og tre bevægelser af overkroppen (brystpres, maskinrække, maskinudtræk). Derefter ville deltagerne blive udstyret med en Actiheart-monitor, efterfulgt af en forskudt dosering af en D2O-bolus med en samtidig bolusdosis af D3-kreatin. Derudover ville de være forsynet med flere opsamlingsbeholdere (24 timers krukke, to opsamlingsbeholdere til 48 timer og 72 timers pletprøver til D3-kreatinet; en spytopsamlingsbeholder, der skal fyldes to timer efter D2O-bolus). De vil også blive forsynet med en ladningsdosis af 3-methylhistidin (3MH), der skal tages en dag før den anden undersøgelsesdag (D-1 fra intervention). Endelig vil de blive forsynet med en opdateret rejseplan over de tilgængelige VLCD-måltider til udvælgelse.

Mellem de to undersøgelsesdage (D-4 til D-1 fra intervention) ville deltageren indsamle deres D3-kreatinholdige urin derhjemme (24 timers periode og 48 og 72 timers pletprøver). Derudover ville deltagerne en dag før den anden undersøgelsesdag (D-1 fra intervention) blive bedt om at indtage 3MH-bolus præcis kl. 13:00. I mellemperioden ville deltageren også blive kontaktet for at få deres præferencer for måltidsprofiler, som tilrettelægges af afdelingen. Endelig, hvis deltageren var blevet randomiseret i gruppen 'kun VLCD', vil de rådgive forskerholdet om deres foretrukne madvarer (grøntsager og/eller nødder) i løbet af dette interval for at få en beregning af den omtrentlige fordeling af kalorier, som kan være nødvendigt for at opnå en værdi på 200kcal.

På den anden undersøgelsesdag (D0 fra intervention) ville forsøgspersonerne igen blive bedt om at faste fra midnat (undtagen vand). Ved deltagelse ville de blive bedt om at give en fastende spytprøve, blod (en gentagelse af screeningspanelet sammen med '0 timers' serum 3MH-niveau og D2O-baselinemåling). Derudover ville de få beregnet deres estimerede 50 % 1RM for quadriceps benforlængelsen af ​​deres dominerende ben (til brug i de efterfølgende analyser den dag). De forventes også at returnere deres Actiheart-monitor og D3-kreatinprøver til efterfølgende analyse.

Derefter skulle deltagerne gennemgå (i kronologisk rækkefølge) abdominal fedtvævsbiopsi, vastus lateralis muskelbiopsi (ikke-dominant ben), vastus lateralis ultralydsvurdering (dominant ben), kontrastforstærket ultralydsskanning (ved hjælp af Sonovue-midlet; dominerende ben) , blodgennemstrømning i ben (dominerende ben), flow-medieret udvidelse (dominant arm) og hjerte-lunge-træningstest (CPET). I løbet af en fire timers periode fra 09:00 til 13:00 udføres seriemålinger af deltagerens serum 3MH-niveauer. Ved afslutningen af ​​sessionen vil deltageren blive forsynet med to til tre ugers VLCD-måltider (i henhold til deres tidligere aftalte profilvalg i afventning af tilgængelighed), sammen med en diæt- og søvndagbog. Yderligere vil de blive forsynet med oplysningerne om en registreret diætist til støtte, og seks en gang ugentlig "top-up" doser af D2O, med de tilstødende spytprøvebeholdere, der skal fyldes umiddelbart før "top-up" og to timer efter .

Dagen efter vil deltageren påbegynde deres VLCD-diæt (D1), og forventes at møde på afdelingen i en kort periode flere dage derefter (D4-5) for en inspektion af deres biopsisnitsteder af en forskningskliniker.

Inden for uger tre til fire efter interventionen vil der blive gennemført en peri-intervention studiedag, hvor deltageren vil have gentagen seriel 3MH test (som beskrevet i den anden pre-intervention studiedag) sammen med et andet sæt gentagne blodprøver (som beskrevet på den første studiedag før intervention). Alle D2O-spytprøver genereret indtil dette tidspunkt kan indsendes til os på dette tidspunkt. Deltageren ville også blive udstyret med en Actiheart-monitor, som skal bæres i fem hele dage.

Efter afslutningen af ​​seks hele ugers interventionI den sjette og sidste uge af deres interventionsperiode ville deltagerne blive hentet til studiedagene efter intervention, som fuldt ud gentager procedurerne beskrevet i studiedagene før intervention, med undtagelse af af en D2O-indlæsningsdosis og returnering af den Actiheart-monitor, der blev båret efter peri-interventionsundersøgelsesdagen. Disse sidste to post-intervention undersøgelsesdage ville således forekomme i uge seks dag to og uge seks dag syv af interventionsperioden.

Efter at post-intervention studiedagene er afsluttet, ville deltageren igen efter flere dage komme på afdelingen til en biopsi-incisionsinspektion, foruden tilrettelæggelse af deres tilskud og vejledning med hensyn til overgang til et øget kalorieindtag efter- intervention Alle forsøgspersoner vil have en 6-ugers interventionsperiode med VLCD ernæringsintervention med LighterLife VLCD måltidserstatningsdiæter, 600 kcal/dag med 100 % anbefalet daglig dosis (RDA) vitaminer og mineraler. Måltidserstatninger, som vil blive erhvervet fra LighterLife, består af fire madpakker om dagen i form af supper, grød, barer og drikkeblandinger.