Cabozantinib och Dostarlimab vid återkommande gynekologisk karcinosarkom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av karcinosarkom (oberoende av organ av gynekologiskt ursprung)
2. Fick minst en tidigare kemoterapiregim för sin cancer
3. Måste ha en mätbar eller evaluerbar lesion definierad av iRECIST
4. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling
5. ECOG-prestandastatus på 0-2
6. Ålder ≥ 18 år

7. Adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) utan transfusion.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:

   [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 i. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).

8. Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) dvs. sexuellt aktiva fertila patienter och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
10. Kvinnor bör inte amma medan de får behandling på prov.
11. Kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som hade en tidigare hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cabozantinib.
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före första dosen av studiebehandlingen.
3. Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
4. Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte behöriga.
5. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling. Kvalificerade patienter måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

6. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel).

   Tillåtna antikoagulantia är följande:

   1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
   2. Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
   3. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos patienter utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .
7. Patienten har testet protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 X laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

8. Patienten har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a. Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.

   ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen.

   b. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Patienten har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.

   Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.

   c. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.

   d. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.

   e. Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. f. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

   i. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur ii. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos (dvs. otillräckligt behandlad hypotyreos) iii. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)

9. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

10. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen [lägg till referens för Fridericia-formeln].

    Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

11. Oförmåga att svälja tabletter.
12. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
13. Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi.
14. Patienter med samtidig cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling är uteslutna.
15. Patienter med en allvarlig kronisk eller akut sjukdom, såsom hjärtsjukdom (NYHA klass III eller IV), leversjukdom eller annan sjukdom som av huvudutredaren anses vara obefogad hög risk för läkemedelsbehandling.
16. Patienter med medicinska eller psykologiska hinder för sannolik överensstämmelse med protokollet bör uteslutas.
17. Förekomst av en känd aktiv akut eller kronisk infektion inklusive: en urinvägsinfektion, HIV eller viral hepatit; Det är dock acceptabelt att behandla en akut infektion och sedan omscreena eller omvärdera behörigheten.
18. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före första dos av studiebehandling

19. Andra kliniskt signifikanta störningar:

    1. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
    2. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (undantag: diabetes mellitus typ 1, hypotyreos, hudsjukdomar, tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger)
    3. Malabsorptionssyndrom
    4. Krav på hemodialys eller peritonealdialys
    5. Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller