Kabozantynib i Dostarlimab w nawracającym raku mięsaku ginekologicznym

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie carcinosarcoma (niezależne od narządu pochodzenia ginekologicznego)
2. Otrzymali co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii z powodu raka
3. Musi mieć mierzalną lub dającą się ocenić zmianę zdefiniowaną przez iRECIST
4. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1. CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
5. Stan wydajności ECOG 0-2
6. Wiek ≥ 18 lat

7. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l) bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   6. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
   8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

   [(140 - wiek) x masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85 i. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).

8. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), tj. aktywni seksualnie płodni pacjenci i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy męskiej, prezerwatywy dla kobiet lub krążka z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
10. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia próbnego.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badań przesiewowych. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, nadal są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
2. Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

6. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

   Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
   2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   3. Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w dawkach terapeutycznych jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem .
7. U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Pacjent ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

   iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   b. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: U pacjenta występują objawy naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   c. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

   d. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

   mi. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. f. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

   ja. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości ii. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy (tj. niewłaściwie leczona niedoczynność tarczycy) iii. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)

9. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

10. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

11. Niemożność połknięcia tabletek.
12. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
13. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.
14. Pacjenci z równoczesną chemioterapią cytotoksyczną lub radioterapią są wykluczeni.
15. Pacjenci z poważną przewlekłą lub ostrą chorobą, taką jak choroba serca (klasa III lub IV według NYHA), choroba wątroby lub inna choroba uznana przez głównego badacza za nieuzasadnioną grupę wysokiego ryzyka w przypadku leczenia badanym lekiem.
16. Należy wykluczyć pacjentów, u których istnieją medyczne lub psychologiczne przeszkody w przestrzeganiu protokołu.
17. Obecność znanej czynnej ostrej lub przewlekłej infekcji, w tym: zakażenia dróg moczowych, HIV lub wirusowego zapalenia wątroby; jednak dopuszczalne jest leczenie ostrej infekcji, a następnie ponowne badanie przesiewowe lub ponowna ocena kwalifikowalności.
18. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

19. Inne istotne klinicznie zaburzenia:

    1. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
    2. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (wyjątki: cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy, choroby skóry, stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego)
    3. Zespół złego wchłaniania
    4. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
    5. Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych