Cabozantinibe e Dostarlimabe no Carcinossarcoma Ginecológico Recorrente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinossarcoma (independente de órgão de origem ginecológica)
2. Recebeu pelo menos um regime de quimioterapia anterior para o câncer
3. Deve ter lesão mensurável ou avaliável definida pelo iRECIST
4. Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
5. Status de desempenho ECOG de 0-2
6. Idade ≥ 18 anos

7. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para pacientes com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

   [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 i. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).

8. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja. pacientes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 5 meses após a última dose de estudar tratamento.
10. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento em teste.
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram uma histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente decorrente de quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinib.
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

   Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
   2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
   3. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em pacientes sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de HBPM por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .
7. O paciente tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 X o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

8. O paciente tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   uma. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

   iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O paciente tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

   c. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.

   d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

   e. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. f. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

   eu. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza ii. Hipotireoidismo descompensado/sintomático (i.e. hipotireoidismo tratado inadequadamente) iii. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)

9. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

10. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

11. Incapacidade de engolir comprimidos.
12. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
13. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.
14. Pacientes com quimioterapia citotóxica ou radioterapia concomitante são excluídos.
15. Pacientes com doença crônica ou aguda grave, como doença cardíaca (classe III ou IV da NYHA), doença hepática ou outra doença considerada pelo investigador principal como de alto risco injustificado para tratamento medicamentoso em investigação.
16. Pacientes com impedimento médico ou psicológico para o provável cumprimento do protocolo devem ser excluídos.
17. Presença de uma infecção ativa aguda ou crônica conhecida, incluindo: uma infecção do trato urinário, HIV ou hepatite viral; no entanto, é aceitável tratar uma infecção aguda e então refazer a triagem ou reavaliar a elegibilidade.
18. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

19. Outros distúrbios clinicamente significativos:

    1. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
    2. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (exceções: diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo, distúrbios da pele, condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo)
    3. Síndrome de má absorção
    4. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
    5. História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco