Cabozantinib y dostarlimab en el carcinosarcoma ginecológico recidivante

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinosarcoma (independiente del órgano de origen ginecológico)
2. Recibió al menos un régimen de quimioterapia previo para su cáncer
3. Debe tener una lesión medible o evaluable definida por iRECIST
4. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo
5. Estado de rendimiento ECOG de 0-2
6. Edad ≥ 18 años

7. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metástasis óseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para pacientes con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault:

   [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 i. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).

8. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
9. Mujeres en edad fértil (WOCBP), es decir. Los pacientes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
10. Las mujeres no deben amamantar mientras reciben el tratamiento en prueba.
11. Las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib.
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recibir cualquier tipo de terapia citotóxica, biológica u otra terapia sistémica contra el cáncer (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

   Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
   2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en pacientes sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .
7. El paciente tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 X el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

8. El paciente tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   una. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El paciente tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.

   C. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.

   d. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

   mi. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. F. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

   i. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza ii. Hipotiroidismo no compensado/sintomático (es decir, hipotiroidismo tratado inadecuadamente) iii. Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)

9. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

10. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].

    Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

11. Incapacidad para tragar tabletas.
12. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
13. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto en el caso de cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.
14. Se excluyen los pacientes con quimioterapia citotóxica o radioterapia concurrentes.
15. Pacientes con una enfermedad crónica o aguda grave, como enfermedad cardíaca (clase III o IV de la NYHA), enfermedad hepática u otra enfermedad considerada por el investigador principal como de alto riesgo injustificado para el tratamiento farmacológico en investigación.
16. Se deben excluir los pacientes con un impedimento médico o psicológico para el probable cumplimiento del protocolo.
17. Presencia de una infección aguda o crónica activa conocida que incluye: una infección del tracto urinario, VIH o hepatitis viral; sin embargo, es aceptable tratar una infección aguda y luego volver a examinar o evaluar la elegibilidad.
18. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

19. Otros trastornos clínicamente significativos:

    1. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
    2. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (excepciones: diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo, trastornos de la piel, afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo)
    3. Síndrome de malabsorción
    4. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
    5. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas