Effekter av probiotika på tarmmikrobiota, endocannabinoid och immunaktivering och symtom på trötthet hos dansare

Professionella dansare kallas ofta konstnärliga idrottare på grund av deras höga nivå av fysisk aktivitet och konkurrens. Att träna dans i över 11,5 timmar i veckan ökar risken för skador (kvinnor - mest benskador, män - mest blåmärken och senskador). En av anledningarna till den ökade känsligheten för skador bland dansare är psykisk stress. Observationsresultaten indikerar att dansare ofta bestämmer sig för att fortsätta träna trots att de känner smärta, vilket begränsar smidigheten i deras rörelser och leder till en ytterligare ökning av stress. Mycket fysiskt aktiva grupper av människor är mer utsatta för funktionell dyspepsi (FD) och irritabel tarm (IBS), vilken förekomst är korrelerad till kronisk stress. Som ett resultat av kronisk stress och aktiveringen av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) initieras inflammatoriska processer i mag-tarmslemhinnan. Närvaron av noradrenalin ökar vidhäftningen av bakterier och virus till epitelet, vilket i sin tur modulerar immunsystemet i tarmarna och ökar deras inflammation. Systemiskt verkande kortisol orsakar läckage av tight junction-celler (TJ) och en ökning av tarmbarriärens permeabilitet. Inflammation stimulerar utsöndringen av kortisol, vilket initierar den fortsatta cykeln av inflammation och försvagning av tarmbarriärfunktionen. Som en följd av detta verkar cytokiner och inflammatoriska mediatorer som frigörs under inflammation direkt på nervändarna som överför dessa afferenta nervsignaler till hjärnan och blir en endogen stressor.

När exogena och endogena stressfaktorer överlappar varandra ökar kroppens uppfattning om stress, vilket i slutändan leder till psykologiska, fysiologiska och beteendemässiga förändringar.

Smärta och depression är vanliga samsjukligheter av neuropsykiatriskt ursprung. Ett av kroppens regleringssystem, som i båda fallen är dysfunktionellt, är det endocannabinoida systemet (ECS). Det har föreslagits att dessa sjukdomar kan orsakas av intensiv och långvarig träning, vilket stör tarmbarriären, vilket orsakar förändringar i metaboliters profil och funktionen hos tarmmikrobiotan. Överträning leder till en ökning av nivåerna av kortisol, adrenalin och noradrenalin, och till translokation av lipopolysackarid (LPS) utanför tarmen, vilket ökar koncentrationen av pro-inflammatoriska cytokiner i kroppen. Detta resulterar i dysreglering av balansen mellan serotonin (5-HT), dopamin (DA) och gamma-aminosmörsyra (GABA) och trötthet. Dessa förändringar leder till ytterligare aktivering av det endocannabinoida systemet och, på lång sikt, försvagning av adaptiva förmågor.

Cannabinoidsystemets neuromodulerande egenskaper manifesteras t.ex. i kort- och långtidssynaptisk plasticitet och modulering av smärtledning. Forskningsresultat tyder på att det endocannabinoida systemet, utöver dess nyckelroll i att reglera tarmens rörlighet, även påverkar mag-tarmkanalens sekretoriska funktioner och integriteten hos tarmepitel, vilket kan vara ett alternativt sätt att reglera immunförsvaret och inflammation i tarmarna.

Typ 1 cannabinoidreceptorer (CB1) finns presynaptiskt i cellmembranet hos centrala och perifera nervsystemsneuroner, och deras aktivering hämmar frisättningen av många signalsubstanser, dvs acetylkolin, noradrenalin, dopamin, serotonin, glutamat och γ-aminosmörsyra. Typ 2 cannabinoidreceptorer (CB2) finns främst på ytan av celler i immunsystemet, särskilt B-lymfocyter, makrofager och monocyter. Deras aktivering hämmar frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner och ökar frisättningen av antiinflammatoriska cytokiner.

Cannabinoidreceptorer finns i både immunsystemet och matsmältningssystemet. Endogena cannabinoider modifierar kroppens reaktion på stress genom att påverka hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA). Stress leder till en ökad aktivitet av endocannabinoider som, främst genom CB1 cannabinoidreceptorerna, leder till hämning av frisättningen av kortikosteroider. Dessutom minskar aktiveringen av CB1-receptorer i mag-tarmkanalen intensiteten av smärtledning (nociception), som induceras av aktivering, t.ex. TRPV1 vanilloida receptorer. Det har visat sig att inflammation i tarmepitelet i mag-tarmkanalen orsakar en ökning av neurala ledningsförmågan hos neuroner som innehåller CB1-receptorer, vilket bidrar till en förändring av andelen av dessa receptorer i förhållande till TRPV1 som huvudsakligen finns i cellmembranet hos dorsal rotganglion afferent (DRG). Som ett resultat interagerar två olika receptorer och TRPV1-receptoraktiviteten avskaffas. Inflammatoriska mediatorer som frigörs från tarmepitel stimulerar visceral smärta, medan aktivering av CB2-receptorer troligen minskar deras verkan.

Det finns indikationer på att en kvalitativ och kvantitativ förändring i tarmmikrobiotan kan påverka aktiviteten hos endogena ligander och mediatorer i det endocannabinoida systemet (ECS). Även om mekanismerna för reglering av nivån av endocannabinoider och relaterade bioaktiva lipider av utvalda bakterier inte är helt klarlagda, har det visat sig att probiotikatillskott kan inducera en ökning av koncentrationen av endogena cannabinoider, dvs. 2-AG, 2-OG (oleoylglycerol) och 2-PG (palmitoylglycerol). I ett djurexperiment minskade användningen av monoacylglycerollipashämning nedbrytningen av 2-AG, vilket minskade endotoxemi och systemisk inflammation. I en annan studie förändrade raderingen av Myd88-genen som kodar för TLR (toll-like receptor) receptorproteinet i tarmepitelceller sammansättningen av tarmmikrobiotan, minskade syntesen av anandamid (AEA) och ökade syntesen av antiinflammatoriska endocannabinoider , såsom: 2-AG, 2-PG, 2 OG. Frisatta endocannabinoider med antiinflammatoriska egenskaper har förmågan att aktivera så kallade orphan GPR119-receptorer, som är förknippade med utsöndring av antiinflammatoriska mediatorer. Dessutom har det visat sig att en ökning av LPS-koncentrationen inducerar AEA-syntes och en minskning av fettsyraamidhydrolas (FAAH) i makrofager, samt en ökning av AEA-produktion i perifera lymfocyter, vilket kan vara viktigt för regleringen av tarmbarriärfunktionen och inflammationsnivån. Resultaten av studier utförda på en musmodell avslöjade betydelsen av tarmmikrobiotan i regleringen av uttrycket av NAPE-PLD-genen (fosfolipas D specifikt för n-acylfosfatidyletanolamin), dvs. ett enzym som är involverat i syntesen av anandamid och i den selektiva regleringen av CB1-mRNA-uttryck. I en fet musmodell observerades det att administreringen av ett probiotikum minskade uttrycksnivån av CB1-receptor-mRNA samtidigt som koncentrationen av AEA-ligand och ökade uttrycket av FAAH-mRNA minskade. I andra studier resulterade administrering av ett probiotikum till möss i en minskning av koncentrationen av LPS i blodplasman, vilket korrelerade med både nivån av AEA och uttrycket av CB1-mRNA i tjocktarmsepitelet. I in vitro- och in vivo-försök på djurmodeller har det observerats att CB2-receptorer aktiveras när en obalans i det medfödda immunsystemet uppstår. NLRP3-inflammasomerna undertrycks av autofagi, en mekanism som kan vara involverad i undertryckandet av inflammation och regleringen av tarmbarriären, t.ex. vid irritabel tarm. En annan faktor som är en potentiell NLRP3-hämmare är metaboliten av tarmmikrobiota, butyrat, som tillhör de kortkedjiga fettsyrorna. Dess verkan har en positiv effekt på tarmepitelcellernas funktioner och tarmbarriärens stabilitet. I studier utförda på bakteriefria möss, efter att tarmmikrobiotan överförts, förändrades metabolismen av endocannabinoider i mag-tarmkanalen. Användningen av probiotisk terapi hos möss med tidigare inducerad tarmdysbios förändrade aktiveringen av endocannabinoidreceptorer, djurens beteende och en minskning av tarminflammation. Andra forskningsresultat tyder på att hämning av CB1-receptorn hos överviktiga möss stimulerar utsöndringen av mucin, som är den primära näringskällan för utvecklingen av Akkermansia muciniphila. Denna observation bekräftar resultaten av studier av andra författare, som visade möjligheten av reglering av CB2-receptorer av vissa arter av tarmbakterier och det relaterade immunsvaret.

Mekanismerna för överföringen av inflammatoriska signaler från tarmen till CNS är inte helt klarlagda. Resultaten av forskningen tyder dock på att den systemiska inflammationen som åtföljer depressiva symtom är associerad med förändringar i tarmmikrobiotans ekosystem och produktionen av SCFA och andra metaboliter av neurobiologisk natur. Dessutom kan det också leda till förändringar i syntesen och frisättningen av endocannabinoider eller de metaboliska vägarna för tryptofan och kynurenin (KYN). Hittills har det observerats att det finns ett samband mellan ECS och kynureninvägen vid neurologiska störningar som epilepsi eller migränhuvudvärk, som är associerade med överdriven cellstimulering och excitotoxicitet. De senaste forskningsresultaten indikerar möjligheten att modifiera omvandlingarna av tryptofan och kynurenin genom probiotisk terapi.

Det finns ett begränsat antal mänsklig forskning om tarmmikrobiotans roll i moduleringen av ECS. Den tillgängliga litteraturen saknar studier som beskriver förhållandet mellan förändringar i tarmmikrobiotan och dess metabolom under påverkan av riktad, multi-stam probiotisk terapi på svaret från endocannabinoiden och immunsystemet hos personer som utsätts för hög fysisk och mental stress. Observationer som kommer att göras hos dansare kompletterade med en probiotika av flera stammar som innehåller Lactobacillus helveticus Rosell-52 och Bifidobacterium longum Rosell-175 kan hjälpa till att hitta effektiva verktyg för behandling av gastrointestinala störningar och stress relaterade till det. En potentiell mekanism bakom denna åtgärd kan vara återställandet av den normala tarmmikrobiotan och profilen för dess metaboliter, såväl som förbättringen av tarmbarriären och endocannabinoidfunktionen.