Влияние пробиотиков на кишечную микробиоту, эндоканнабиноидную и иммунную активацию и симптомы усталости у танцоров

Профессиональных танцоров часто называют артистичными спортсменами из-за их высокого уровня физической активности и конкуренции. Занятия танцами более 11,5 часов в неделю повышают риск получения травм (у женщин – в основном травм костей, у мужчин – в основном ушибов и травм сухожилий). Одной из причин повышенной травмоопасности танцоров является психологическое напряжение. Результаты наблюдений свидетельствуют о том, что танцоры часто принимают решение продолжать занятия, несмотря на ощущение боли, что ограничивает плавность их движений и приводит к дальнейшему нарастанию стресса. Высоко физически активные группы людей более подвержены функциональной диспепсии (ФД) и синдрому раздраженного кишечника (СРК), возникновение которых коррелирует с хроническим стрессом. В результате хронического стресса и активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) инициируются воспалительные процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Присутствие норадреналина увеличивает адгезию бактерий и вирусов к эпителию, что, в свою очередь, модулирует иммунную систему кишечника и усиливает его воспаление. Системно действующий кортизол вызывает утечку клеток плотных контактов (TJ) и увеличение проницаемости кишечного барьера. Воспаление стимулирует секрецию кортизола, который инициирует дальнейший цикл воспаления и ослабление барьерной функции кишечника. Как следствие, цитокины и медиаторы воспаления, высвобождающиеся в ходе воспаления, действуют непосредственно на нервные окончания, передающие эти афферентные нервные сигналы в головной мозг, становясь эндогенным стрессором.

Когда экзогенные и эндогенные факторы стресса накладываются друг на друга, усиливается восприятие организмом стресса, что в конечном итоге приводит к психологическим, физиологическим и поведенческим изменениям.

Боль и депрессия являются частыми сопутствующими заболеваниями нейропсихиатрического происхождения. Одной из регуляторных систем организма, которая в обоих случаях дисфункциональна, является эндоканнабиноидная система (ЭКС). Было высказано предположение, что эти заболевания могут быть вызваны интенсивными и длительными физическими нагрузками, которые нарушают кишечный барьер, вызывая изменения профиля метаболитов и функции кишечной микробиоты. Перетренированность приводит к повышению уровня кортизола, адреналина и норадреналина, а также к транслокации липополисахарида (ЛПС) за пределы кишечника, повышая концентрацию провоспалительных цитокинов в организме. Это приводит к нарушению баланса между серотонином (5-НТ), дофамином (ДА) и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и усталостью. Эти изменения приводят к дальнейшей активации эндоканнабиноидной системы и в отдаленном периоде к ослаблению адаптационных возможностей.

Нейромодулирующие свойства каннабиноидной системы проявляются напр. в краткосрочной и долгосрочной синаптической пластичности и модуляции болевой проводимости. Результаты исследований свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система, помимо своей ключевой роли в регуляции перистальтики кишечника, также влияет на секреторные функции желудочно-кишечного тракта и целостность кишечного эпителия, что может быть альтернативным способом регуляции иммунной системы и воспаления при кишечник.

Каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB1) расположены пресинаптически в клеточной мембране нейронов центральной и периферической нервной системы, и их активация подавляет высвобождение многих нейротрансмиттеров, то есть ацетилхолина, норадреналина, допамина, серотонина, глутамата и γ-аминомасляной кислоты. Каннабиноидные рецепторы 2-го типа (CB2) обнаруживаются в основном на поверхности клеток иммунной системы, особенно В-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Их активация подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов и увеличивает высвобождение противовоспалительных цитокинов.

Каннабиноидные рецепторы обнаружены как в иммунной, так и в пищеварительной системах. Эндогенные каннабиноиды модифицируют реакцию организма на стресс, влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГН). Стресс приводит к повышенной активности эндоканнабиноидов, которые, главным образом, через каннабиноидные рецепторы CB1, приводят к ингибированию высвобождения кортикостероидов. Кроме того, активация рецепторов CB1 в желудочно-кишечном тракте снижает интенсивность болевой проводимости (ноцицепции), которая индуцируется активацией, например, Ванилоидные рецепторы TRPV1. Показано, что воспаление в пределах кишечного эпителия желудочно-кишечного тракта вызывает усиление нервной проводимости нейронов, содержащих СВ1-рецепторы, что способствует изменению доли этих рецепторов по отношению к ТРПВ1, расположенным преимущественно в клеточной мембране афферентные ганглии задних корешков (DRG). В результате происходит взаимодействие двух разных рецепторов, и активность рецептора TRPV1 прекращается. Медиаторы воспаления, высвобождаемые из кишечного эпителия, стимулируют висцеральную боль, тогда как активация рецепторов CB2, вероятно, снижает их действие.

Имеются указания на то, что качественное и количественное изменение кишечной микробиоты может влиять на активность эндогенных лигандов и медиаторов эндоканнабиноидной системы (ЭКС). Хотя механизмы регуляции уровня эндоканнабиноидов и родственных биоактивных липидов выбранными бактериями до конца не изучены, было показано, что добавление пробиотиков может вызывать увеличение концентрации эндогенных каннабиноидов, т.е. 2-AG, 2-OG (олеоилглицерин ) и 2-PG (пальмитоилглицерин). В эксперименте на животных использование ингибирования моноацилглицероллипазы уменьшало деградацию 2-AG, что уменьшало эндотоксемию и системное воспаление. В другом исследовании делеция гена Myd88, кодирующего рецепторный белок TLR (toll-like рецептор) в эпителиальных клетках кишечника, изменила состав кишечной микробиоты, снизила синтез анандамида (AEA) и увеличила синтез противовоспалительных эндоканнабиноидов. , например: 2-АГ, 2-ПГ, 2 ОГ. Высвобожденные эндоканнабиноиды с противовоспалительными свойствами обладают способностью активировать так называемые орфанные рецепторы GPR119, которые связаны с секрецией противовоспалительных медиаторов. Кроме того, показано, что повышение концентрации ЛПС индуцирует синтез АЭА и снижение активности амидогидролазы жирных кислот (ЖАКГ) в макрофагах, а также увеличение продукции АЭА в периферических лимфоцитах, что может быть важно для регуляции Барьерная функция кишечника и уровень воспаления. Результаты исследований, проведенных на мышиной модели, выявили значение кишечной микробиоты в регуляции экспрессии гена NAPE-PLD (фосфолипазы D, специфичной к n-ацилфосфатидилэтаноламину), т.е. фермента, участвующего в синтезе анандамида и в селективная регуляция экспрессии мРНК CB1. В модели мышей с ожирением было замечено, что введение пробиотика снижало уровень экспрессии мРНК рецептора CB1 при одновременном снижении концентрации лиганда AEA и увеличении экспрессии мРНК FAAH. В других исследованиях введение пробиотика мышам приводило к снижению концентрации ЛПС в плазме крови, что коррелировало как с уровнем АЭА, так и с экспрессией мРНК CB1 в эпителии толстой кишки. В экспериментах in vitro и in vivo на животных моделях было замечено, что рецепторы CB2 активируются, когда возникает дисбаланс в системе врожденного иммунитета. Инфламмасомы NLRP3 подавляются аутофагией, механизмом, который может быть вовлечен в подавление воспаления и регуляцию кишечного барьера, т.е. при синдроме раздраженного кишечника. Другим фактором, который является потенциальным ингибитором NLRP3, является метаболит кишечной микробиоты, бутират, который относится к короткоцепочечным жирным кислотам. Его действие положительно сказывается на функциях эпителиальных клеток кишечника и стабильности кишечного барьера. В исследованиях, проведенных на стерильных мышах, после переноса кишечной микробиоты метаболизм эндоканнабиноидов в желудочно-кишечном тракте изменился. Применение пробиотической терапии у мышей с ранее индуцированным дисбактериозом кишечника изменило активацию эндоканнабиноидных рецепторов, поведение животных и уменьшило воспаление кишечника. Результаты других исследований показывают, что ингибирование рецептора CB1 у мышей с ожирением стимулирует секрецию муцина, который является основным источником питательных веществ для развития Akkermansia muciniphila. Это наблюдение подтверждает результаты исследований других авторов, показавших возможность регуляции СВ2-рецепторов некоторыми видами кишечных бактерий и связанного с ними иммунного ответа.

Механизмы передачи воспалительных сигналов из кишечника в ЦНС до конца не выяснены. Однако результаты исследования показывают, что системное воспаление, сопровождающее депрессивные симптомы, связано с изменениями в экосистеме кишечной микробиоты и продукции SCFA и других метаболитов нейробиологической природы. Более того, это также может привести к изменениям в синтезе и высвобождении эндоканнабиноидов или метаболических путей триптофана и кинуренина (KYN). До сих пор наблюдалась связь между ECS и кинурениновым путем при неврологических расстройствах, таких как эпилепсия или мигрень, которые связаны с чрезмерной клеточной стимуляцией и эксайтотоксичностью. Результаты последних исследований указывают на возможность модификации превращений триптофана и кинуренина с помощью пробиотической терапии.

Существует ограниченное количество исследований на людях роли кишечной микробиоты в модуляции ECS. В доступной литературе отсутствуют исследования, описывающие взаимосвязь изменений кишечной микробиоты и ее метаболома под влиянием таргетной полиштаммовой пробиотической терапии с реакцией эндоканнабиноидной и иммунной систем у людей, подвергающихся высоким физическим и психическим нагрузкам. Наблюдения за танцорами, получающими мультиштаммовый пробиотик, содержащий Lactobacillus helveticus Rosell-52 и Bifidobacterium longum Rosell-175, могут помочь в поиске эффективных средств для лечения желудочно-кишечных расстройств и связанного с ними стресса. Потенциальным механизмом этого действия может быть восстановление нормальной микробиоты кишечника и профиля ее метаболитов, а также улучшение кишечного барьера и эндоканнабиноидной функции.