Effetti dei probiotici sul microbiota intestinale, endocannabinoidi e attivazione immunitaria e sintomi di affaticamento nei ballerini

I ballerini professionisti sono spesso indicati come atleti artistici a causa del loro alto livello di attività fisica e competizione. L'allenamento di danza per oltre 11,5 ore a settimana aumenta il rischio di lesioni (donne - principalmente lesioni alle ossa, uomini - principalmente contusioni e lesioni ai tendini). Uno dei motivi della maggiore suscettibilità agli infortuni tra i ballerini è lo stress psicologico. I risultati delle osservazioni indicano che i ballerini spesso decidono di continuare ad allenarsi nonostante sentano dolore, il che limita la fluidità dei loro movimenti e porta a un ulteriore aumento dello stress. I gruppi di persone altamente fisicamente attivi sono più esposti alla dispepsia funzionale (FD) e alla sindrome dell'intestino irritabile (IBS), la cui insorgenza è correlata allo stress cronico. Come risultato dello stress cronico e dell'attivazione dell'asse ipotalamo ipofisi-surrene (HPA), vengono avviati processi infiammatori nella mucosa gastrointestinale. La presenza di noradrenalina aumenta l'adesione di batteri e virus all'epitelio, che a sua volta modula il sistema immunitario all'interno dell'intestino e ne aumenta l'infiammazione. Il cortisolo ad azione sistemica provoca la perdita di cellule delle giunzioni strette (TJ) e un aumento della permeabilità della barriera intestinale. L'infiammazione stimola la secrezione di cortisolo, che avvia l'ulteriore ciclo di infiammazione e indebolimento della funzione di barriera intestinale. Di conseguenza, citochine e mediatori infiammatori rilasciati nel corso dell'infiammazione agiscono direttamente sulle terminazioni nervose che trasmettono questi segnali nervosi afferenti al cervello, diventando un fattore di stress endogeno.

Quando i fattori di stress esogeni ed endogeni si sovrappongono, la percezione dello stress da parte del corpo aumenta, il che alla fine porta a cambiamenti psicologici, fisiologici e comportamentali.

Il dolore e la depressione sono comorbidità comuni di origine neuropsichiatrica. Uno dei sistemi regolatori del corpo, che in entrambi i casi risulta disfunzionale, è il sistema endocannabinoide (SEC). È stato suggerito che queste malattie possono essere causate da un esercizio intenso e prolungato, che interrompe la barriera intestinale, provocando cambiamenti nel profilo dei metaboliti e nella funzione del microbiota intestinale. Il sovrallenamento porta ad un aumento dei livelli di cortisolo, adrenalina e noradrenalina e alla traslocazione del lipopolisaccaride (LPS) al di fuori dell'intestino, aumentando la concentrazione di citochine pro-infiammatorie nel corpo. Ciò si traduce in una disregolazione dell'equilibrio tra serotonina (5-HT), dopamina (DA) e acido gamma-aminobutirrico (GABA) e affaticamento. Questi cambiamenti portano a un'ulteriore attivazione del sistema endocannabinoide e, a lungo termine, all'indebolimento delle capacità di adattamento.

Le proprietà neuromodulatorie del sistema dei cannabinoidi si manifestano ad es. nella plasticità sinaptica a breve e lungo termine e nella modulazione della conduzione del dolore. I risultati della ricerca indicano che il sistema endocannabinoide, oltre al suo ruolo chiave nella regolazione della motilità intestinale, influenza anche le funzioni secretorie del tratto gastrointestinale e l'integrità dell'epitelio intestinale, che può essere un modo alternativo per regolare il sistema immunitario e l'infiammazione in gli intestini.

I recettori dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1) si trovano presinapticamente nella membrana cellulare dei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico e la loro attivazione inibisce il rilascio di molti neurotrasmettitori, cioè acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, glutammato e acido γ-aminobutirrico. I recettori dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2) si trovano principalmente sulla superficie delle cellule del sistema immunitario, in particolare linfociti B, macrofagi e monociti. La loro attivazione inibisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie e aumenta il rilascio di citochine anti-infiammatorie.

I recettori dei cannabinoidi si trovano sia nel sistema immunitario che in quello digestivo. I cannabinoidi endogeni modificano la risposta del corpo allo stress influenzando l'asse ipotalamo ipofisi-surrene (HPA). Lo stress porta ad un aumento dell'attività degli endocannabinoidi che, principalmente attraverso i recettori dei cannabinoidi CB1, portano all'inibizione del rilascio di corticosteroidi. Inoltre, l'attivazione dei recettori CB1 nel tratto gastrointestinale riduce l'intensità della conduzione del dolore (nocicezione), che è indotta dall'attivazione, ad es. Recettori vanilloidi TRPV1. È stato dimostrato che l'infiammazione all'interno dell'epitelio intestinale del tratto gastrointestinale provoca un aumento della conduzione neurale dei neuroni contenenti i recettori CB1, che contribuisce a modificare la proporzione di questi recettori rispetto al TRPV1 localizzato principalmente nella membrana cellulare di afferenti del ganglio della radice dorsale (DRG). Di conseguenza, due diversi recettori interagiscono e l'attività del recettore TRPV1 viene abolita. I mediatori dell'infiammazione rilasciati dall'epitelio intestinale stimolano il dolore viscerale, mentre l'attivazione dei recettori CB2 ne riduce probabilmente l'azione.

Ci sono indicazioni che un cambiamento qualitativo e quantitativo nel microbiota intestinale possa influenzare l'attività dei ligandi endogeni e dei mediatori del sistema endocannabinoide (SEC). Sebbene i meccanismi di regolazione del livello di endocannabinoidi e relativi lipidi bioattivi da parte di batteri selezionati non siano completamente compresi, è stato dimostrato che l'integrazione di probiotici può indurre un aumento della concentrazione di cannabinoidi endogeni, cioè 2-AG, 2-OG (oleoylglycerol ) e 2-PG (palmitoilglicerolo). In un esperimento su animali, l'uso dell'inibizione della monoacilglicerolo lipasi ha ridotto la degradazione di 2-AG, che ha ridotto l'endotossiemia e l'infiammazione sistemica. In un altro studio, la delezione del gene Myd88 che codifica per la proteina del recettore TLR (toll-like receptor) nelle cellule epiteliali intestinali ha modificato la composizione del microbiota intestinale, diminuito la sintesi di anandamide (AEA) e aumentato la sintesi di endocannabinoidi antinfiammatori , come: 2-AG, 2-PG, 2 OG. Gli endocannabinoidi rilasciati con proprietà antinfiammatorie hanno la capacità di attivare i cosiddetti recettori orfani GPR119, che sono associati alla secrezione di mediatori antinfiammatori. Inoltre, è stato dimostrato che un aumento della concentrazione di LPS induce la sintesi di AEA e una diminuzione dell'idrolasi di acidi grassi (FAAH) nei macrofagi, nonché un aumento della produzione di AEA nei linfociti periferici, che può essere importante per la regolazione della la funzione di barriera intestinale e il livello di infiammazione. I risultati degli studi condotti su un modello murino hanno rivelato l'importanza del microbiota intestinale nella regolazione dell'espressione del gene NAPE-PLD (fosfolipasi D specifica per la n-acilfosfatidiletanolamina), ovvero un enzima coinvolto nella sintesi dell'anandamide e nella la regolazione selettiva dell'espressione dell'mRNA di CB1. In un modello murino obeso, è stato osservato che la somministrazione di un probiotico ha diminuito il livello di espressione dell'mRNA del recettore CB1 riducendo la concentrazione del ligando AEA e aumentando l'espressione dell'mRNA FAAH. In altri studi, la somministrazione di un probiotico ai topi ha determinato una diminuzione della concentrazione di LPS nel plasma sanguigno, che era correlata sia al livello di AEA che all'espressione dell'mRNA CB1 nell'epitelio del colon. In esperimenti in vitro e in vivo su modelli animali, è stato osservato che i recettori CB2 si attivano quando si verifica uno squilibrio nel sistema immunitario innato. Gli inflammasomi NLRP3 sono soppressi dall'autofagia, un meccanismo che può essere coinvolto nella soppressione dell'infiammazione e nella regolazione della barriera intestinale, ad es. nella sindrome dell'intestino irritabile. Un altro fattore che è un potenziale inibitore di NLRP3 è il metabolita del microbiota intestinale, il butirrato, che appartiene agli acidi grassi a catena corta. La sua azione ha un effetto positivo sulle funzioni delle cellule epiteliali intestinali e sulla stabilità della barriera intestinale. Negli studi condotti su topi privi di germi, dopo che il microbiota intestinale è stato trasferito, il metabolismo degli endocannabinoidi nel tratto gastrointestinale è cambiato. L'uso della terapia probiotica nei topi con disbiosi intestinale precedentemente indotta ha modificato l'attivazione dei recettori degli endocannabinoidi, il comportamento degli animali e una diminuzione dell'infiammazione intestinale. Altri risultati della ricerca indicano che l'inibizione del recettore CB1 nei topi obesi stimola la secrezione di mucina, che è la principale fonte di nutrienti per lo sviluppo di Akkermansia muciniphila. Questa osservazione conferma i risultati di studi di altri autori, che hanno dimostrato la possibilità di regolazione dei recettori CB2 da parte di alcune specie di batteri intestinali e la relativa risposta immunitaria.

I meccanismi della trasmissione dei segnali infiammatori dall'intestino al sistema nervoso centrale non sono completamente chiariti. I risultati della ricerca indicano, tuttavia, che l'infiammazione sistemica che accompagna i sintomi depressivi è associata a cambiamenti nell'ecosistema del microbiota intestinale e alla produzione di SCFA e altri metaboliti di natura neurobiologica. Inoltre, può anche portare a cambiamenti nella sintesi e nel rilascio di endocannabinoidi o nelle vie metaboliche del triptofano e della chinurenina (KYN). Finora, è stato osservato che esiste un legame tra l'ECS e la via della chinurenina nei disturbi neurologici come l'epilessia o l'emicrania, che sono associati a un'eccessiva stimolazione cellulare ed eccitotossicità. Gli ultimi risultati della ricerca indicano la possibilità di modificare le trasformazioni del triptofano e della chinurenina mediante terapia probiotica.

Esiste un numero limitato di ricerche sull'uomo sul ruolo del microbiota intestinale nella modulazione dell'ECS. La letteratura disponibile manca di studi che descrivano la relazione dei cambiamenti nel microbiota intestinale e nel suo metaboloma sotto l'influenza di una terapia probiotica multi-ceppo mirata sulla risposta dell'endocannabinoide e del sistema immunitario nelle persone sottoposte a un elevato stress fisico e mentale. Le osservazioni che verranno fatte nei ballerini integrati con un probiotico multi ceppo contenente Lactobacillus helveticus Rosell-52 e Bifidobacterium longum Rosell-175 possono aiutare a trovare strumenti efficaci nel trattamento dei disturbi gastrointestinali e dello stress ad esso correlato. Un potenziale meccanismo alla base di questa azione potrebbe essere il ripristino del normale microbiota intestinale e del profilo dei suoi metaboliti, nonché il miglioramento della barriera intestinale e della funzione endocannabinoide.