Efeitos dos probióticos na microbiota intestinal, ativação endocanabinóide e imunológica e sintomas de fadiga em dançarinos

Dançarinos profissionais são muitas vezes referidos como atletas artísticos devido ao seu alto nível de atividade física e competição. Treinar dança por mais de 11,5 horas por semana aumenta o risco de lesões (mulheres - principalmente lesões ósseas, homens - principalmente contusões e lesões nos tendões). Uma das razões para o aumento da suscetibilidade a lesões entre bailarinos é o estresse psicológico. Os resultados das observações indicam que muitas vezes os bailarinos decidem continuar treinando apesar de sentirem dor, o que limita a suavidade de seus movimentos e leva a um aumento ainda maior do estresse. Grupos de pessoas fisicamente ativas estão mais expostos à dispepsia funcional (DF) e à síndrome do intestino irritável (SII), cuja ocorrência está correlacionada ao estresse crônico. Como resultado do estresse crônico e da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), iniciam-se processos inflamatórios na mucosa gastrointestinal. A presença de noradrenalina aumenta a adesão de bactérias e vírus ao epitélio, que por sua vez modula o sistema imunológico do intestino e aumenta sua inflamação. O cortisol de ação sistêmica causa o vazamento das células das junções apertadas (TJ) e um aumento da permeabilidade da barreira intestinal. A inflamação estimula a secreção de cortisol, que inicia o ciclo posterior de inflamação e enfraquecimento da função da barreira intestinal. Como consequência, citocinas e mediadores inflamatórios liberados no curso da inflamação atuam diretamente nas terminações nervosas que transmitem esses sinais nervosos aferentes ao cérebro, tornando-se um estressor endógeno.

Quando fatores de estresse exógenos e endógenos se sobrepõem, a percepção do corpo sobre o estresse aumenta, o que acaba levando a mudanças psicológicas, fisiológicas e comportamentais.

Dor e depressão são comorbidades comuns de origem neuropsiquiátrica. Um dos sistemas reguladores do corpo, que em ambos os casos é disfuncional, é o sistema endocanabinoide (ECS). Tem sido sugerido que essas doenças podem ser causadas pelo exercício intenso e prolongado, que rompe a barreira intestinal, causando alterações no perfil dos metabólitos e na função da microbiota intestinal. O overtraining leva ao aumento dos níveis de cortisol, adrenalina e noradrenalina e à translocação de lipopolissacarídeos (LPS) para fora do intestino, aumentando a concentração de citocinas pró-inflamatórias no organismo. Isso resulta em desregulação do equilíbrio entre serotonina (5-HT), dopamina (DA) e ácido gama-aminobutírico (GABA) e fadiga. Essas mudanças levam a uma maior ativação do sistema endocanabinoide e, a longo prazo, ao enfraquecimento das habilidades adaptativas.

As propriedades neuromoduladoras do sistema canabinóide são manifestadas, por ex. na plasticidade sináptica de curto e longo prazo e na modulação da condução da dor. Os resultados da pesquisa indicam que o sistema endocanabinóide, além de seu papel fundamental na regulação da motilidade intestinal, também afeta as funções secretoras do trato gastrointestinal e a integridade do epitélio intestinal, o que pode ser uma forma alternativa de regular o sistema imunológico e a inflamação em os intestinos.

Os receptores canabinóides tipo 1 (CB1) estão localizados pré-sinapticamente na membrana celular dos neurônios do sistema nervoso central e periférico, e sua ativação inibe a liberação de muitos neurotransmissores, ou seja, acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e ácido γ-aminobutírico. Os receptores canabinóides tipo 2 (CB2) são encontrados principalmente na superfície das células do sistema imunológico, especialmente linfócitos B, macrófagos e monócitos. Sua ativação inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a liberação de citocinas anti-inflamatórias.

Os receptores canabinóides são encontrados nos sistemas imunológico e digestivo. Os canabinóides endógenos modificam a resposta do corpo ao estresse, influenciando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). O estresse leva a um aumento da atividade dos endocanabinóides que, principalmente através dos receptores canabinóides CB1, levam à inibição da liberação de corticosteróides. Além disso, a ativação dos receptores CB1 no trato gastrointestinal reduz a intensidade da condução da dor (nocicepção), que é induzida pela ativação, por ex. Receptores vanilóides TRPV1. Foi demonstrado que a inflamação dentro do epitélio intestinal do trato gastrointestinal causa um aumento na condução neural de neurônios contendo receptores CB1, o que contribui para uma mudança na proporção desses receptores em relação ao TRPV1 localizado principalmente na membrana celular de aferentes do gânglio da raiz dorsal (DRGs). Como resultado, dois receptores diferentes interagem e a atividade do receptor TRPV1 é abolida. Os mediadores inflamatórios liberados do epitélio intestinal estimulam a dor visceral, enquanto a ativação dos receptores CB2 provavelmente reduz sua ação.

Há indícios de que uma alteração qualitativa e quantitativa na microbiota intestinal pode afetar a atividade de ligantes endógenos e mediadores do sistema endocanabinoide (SEC). Embora os mecanismos de regulação do nível de endocanabinóides e lipídios bioativos relacionados por bactérias selecionadas não sejam totalmente compreendidos, foi demonstrado que a suplementação probiótica pode induzir um aumento na concentração de canabinóides endógenos, ou seja, 2-AG, 2-OG (oleoilglicerol ) e 2-PG (palmitoilglicerol). Em um experimento animal, o uso da inibição da monoacilglicerol lipase reduziu a degradação do 2-AG, o que reduziu a endotoxemia e a inflamação sistêmica. Em outro estudo, a deleção do gene Myd88 que codifica a proteína do receptor TLR (toll-like receptor) em células epiteliais intestinais alterou a composição da microbiota intestinal, diminuiu a síntese de anandamida (AEA) e aumentou a síntese de endocanabinóides anti-inflamatórios , tais como: 2-AG, 2-PG, 2 OG. Os endocanabinóides liberados com propriedades anti-inflamatórias têm a capacidade de ativar os chamados receptores GPR119 órfãos, que estão associados à secreção de mediadores anti-inflamatórios. Além disso, foi demonstrado que um aumento na concentração de LPS induz a síntese de AEA e uma diminuição da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) em macrófagos, bem como um aumento na produção de AEA em linfócitos periféricos, o que pode ser importante para a regulação de a função da barreira intestinal e o nível de inflamação. Os resultados dos estudos realizados em modelo de camundongos revelaram a importância da microbiota intestinal na regulação da expressão do gene NAPE-PLD (fosfolipase D específica para n-acilfosfatidiletanolamina), ou seja, enzima envolvida na síntese da anandamida e na a regulação seletiva da expressão de mRNA de CB1. Em um modelo de camundongo obeso, observou-se que a administração de um probiótico diminuiu o nível de expressão do mRNA do receptor CB1, reduzindo a concentração do ligante AEA e aumentando a expressão do mRNA da FAAH. Em outros estudos, a administração de um probiótico a camundongos resultou em uma diminuição na concentração de LPS no plasma sanguíneo, que se correlacionou tanto com o nível de AEA quanto com a expressão do mRNA de CB1 no epitélio do cólon. Em experimentos in vitro e in vivo em modelos animais, observou-se que os receptores CB2 são ativados quando ocorre um desequilíbrio no sistema imune inato. Os inflamassomas NLRP3 são suprimidos por autofagia, um mecanismo que pode estar envolvido na supressão da inflamação e na regulação da barreira intestinal, por ex. na síndrome do intestino irritável. Outro fator que é um potencial inibidor de NLRP3 é o metabólito da microbiota intestinal, o butirato, que pertence aos ácidos graxos de cadeia curta. A sua ação tem um efeito positivo nas funções das células epiteliais intestinais e na estabilidade da barreira intestinal. Em estudos realizados em camundongos germ-free, após a transferência da microbiota intestinal, o metabolismo dos endocanabinóides no trato gastrointestinal mudou. O uso da terapia probiótica em camundongos com disbiose intestinal previamente induzida alterou a ativação dos receptores endocanabinóides, o comportamento dos animais e a diminuição da inflamação intestinal. Outros resultados de pesquisas indicam que a inibição do receptor CB1 em camundongos obesos estimula a secreção de mucina, que é a principal fonte de nutrientes para o desenvolvimento de Akkermansia muciniphila. Essa observação confirma os resultados de estudos de outros autores, que demonstraram a possibilidade de regulação dos receptores CB2 por algumas espécies de bactérias intestinais e a resposta imune relacionada.

Os mecanismos de transmissão de sinais inflamatórios do intestino para o SNC não estão totalmente elucidados. Os resultados da pesquisa indicam, no entanto, que a inflamação sistêmica que acompanha os sintomas depressivos está associada a alterações no ecossistema da microbiota intestinal e à produção de SCFA e outros metabólitos de natureza neurobiológica. Além disso, também pode levar a alterações na síntese e liberação de endocanabinóides ou nas vias metabólicas do triptofano e quinurenina (KYN). Até agora, observou-se que existe uma ligação entre o ECS e a via da quinurenina em distúrbios neurológicos, como epilepsia ou enxaqueca, que estão associados à estimulação celular excessiva e à excitotoxicidade. Os últimos resultados de pesquisa indicam a possibilidade de modificar as transformações de triptofano e quinurenina por terapia probiótica.

Há um número limitado de pesquisas em humanos sobre o papel da microbiota intestinal na modulação do ECS. A literatura disponível carece de estudos que descrevam a relação das alterações na microbiota intestinal e seu metaboloma sob a influência da terapia probiótica multiestirpe direcionada sobre a resposta do sistema endocanabinóide e imunológico em pessoas submetidas a alto estresse físico e mental. As observações que serão feitas em dançarinos suplementados com um probiótico multiestirpe contendo Lactobacillus helveticus Rosell-52 e Bifidobacterium longum Rosell-175 podem ajudar a encontrar ferramentas eficazes no tratamento de distúrbios gastrointestinais e estresse relacionado a ele. Um mecanismo potencial por trás dessa ação pode ser a restauração da microbiota intestinal normal e o perfil de seus metabólitos, bem como a melhoria da barreira intestinal e da função endocanabinóide.