Wpływ probiotyków na mikroflorę jelitową, aktywację endokannabinoidów i układu odpornościowego oraz objawy zmęczenia u tancerzy

Profesjonalni tancerze są często określani jako sportowcy artystyczni ze względu na ich wysoki poziom aktywności fizycznej i współzawodnictwa. Trening taneczny powyżej 11,5 godziny tygodniowo zwiększa ryzyko kontuzji (u kobiet – głównie urazów kości, u mężczyzn – głównie stłuczeń i urazów ścięgien). Jedną z przyczyn zwiększonej podatności tancerzy na kontuzje jest stres psychiczny. Wyniki obserwacji wskazują, że tancerze często decydują się na kontynuowanie treningu pomimo odczuwania bólu, co ogranicza płynność ich ruchów i prowadzi do dalszego wzrostu stresu. Grupy osób o wysokiej aktywności fizycznej są bardziej narażone na dyspepsję czynnościową (FD) oraz zespół jelita drażliwego (IBS), których występowanie jest skorelowane z przewlekłym stresem. W wyniku przewlekłego stresu i aktywacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA) dochodzi do inicjacji procesów zapalnych w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Obecność noradrenaliny zwiększa adhezję bakterii i wirusów do nabłonka, co z kolei moduluje układ odpornościowy w jelitach i nasila ich stan zapalny. Działający ogólnoustrojowo kortyzol powoduje wyciek komórek połączeń ścisłych (TJ) i zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej. Stan zapalny stymuluje wydzielanie kortyzolu, który inicjuje dalszy cykl zapalenia i osłabienia funkcji bariery jelitowej. W konsekwencji uwalniane w przebiegu stanu zapalnego cytokiny i mediatory zapalne działają bezpośrednio na zakończenia nerwowe, które przekazują te doprowadzające sygnały nerwowe do mózgu, stając się endogennym stresorem.

Kiedy egzogenne i endogenne czynniki stresowe nakładają się na siebie, wzrasta percepcja stresu przez organizm, co ostatecznie prowadzi do zmian psychologicznych, fizjologicznych i behawioralnych.

Ból i depresja są częstymi chorobami współistniejącymi pochodzenia neuropsychiatrycznego. Jednym z układów regulacyjnych organizmu, który w obu przypadkach jest dysfunkcyjny, jest układ endokannabinoidowy (ECS). Sugeruje się, że choroby te mogą być spowodowane intensywnym i długotrwałym wysiłkiem fizycznym, który zaburza barierę jelitową, powodując zmiany w profilu metabolitów i funkcji mikrobioty jelitowej. Przetrenowanie prowadzi do wzrostu poziomu kortyzolu, adrenaliny i noradrenaliny oraz do translokacji lipopolisacharydu (LPS) poza jelita, zwiększając stężenie cytokin prozapalnych w organizmie. Powoduje to rozregulowanie równowagi pomiędzy serotoniną (5-HT), dopaminą (DA) i kwasem gamma-aminomasłowym (GABA) oraz uczucie zmęczenia. Zmiany te prowadzą do dalszej aktywacji układu endokannabinoidowego i w dłuższej perspektywie osłabienia zdolności adaptacyjnych.

Właściwości neuromodulacyjne układu kannabinoidowego przejawiają się m.in. w krótko- i długoterminowej plastyczności synaptycznej i modulacji przewodnictwa bólowego. Wyniki badań wskazują, że układ endokannabinoidowy, oprócz swojej kluczowej roli w regulacji motoryki jelit, wpływa również na funkcje wydzielnicze przewodu pokarmowego oraz integralność nabłonka jelitowego, co może być alternatywnym sposobem regulacji układu odpornościowego i stanu zapalnego w jelita.

Receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1) zlokalizowane są presynaptycznie w błonie komórkowej neuronów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a ich aktywacja hamuje uwalnianie wielu neuroprzekaźników, tj. acetylocholiny, noradrenaliny, dopaminy, serotoniny, glutaminianu i kwasu γ-aminomasłowego. Receptory kannabinoidowe typu 2 (CB2) znajdują się głównie na powierzchni komórek układu odpornościowego, zwłaszcza limfocytów B, makrofagów i monocytów. Ich aktywacja hamuje uwalnianie cytokin prozapalnych i zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych.

Receptory kannabinoidowe znajdują się zarówno w układzie odpornościowym, jak i pokarmowym. Endogenne kannabinoidy modyfikują reakcję organizmu na stres, wpływając na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Stres prowadzi do zwiększonej aktywności endokannabinoidów, które głównie poprzez receptory kannabinoidowe CB1 prowadzą do zahamowania uwalniania kortykosteroidów. Dodatkowo aktywacja receptorów CB1 w przewodzie pokarmowym zmniejsza nasilenie przewodzenia bólu (nocycepcji), które jest indukowane przez aktywację m.in. Receptory waniloidowe TRPV1. Wykazano, że stan zapalny w obrębie nabłonka jelitowego przewodu pokarmowego powoduje wzrost przewodnictwa nerwowego neuronów zawierających receptory CB1, co przyczynia się do zmiany proporcji tych receptorów w stosunku do TRPV1 zlokalizowanego głównie w błonie komórkowej aferentne zwoje korzeni grzbietowych (DRG). W rezultacie dochodzi do interakcji dwóch różnych receptorów i zniesienia aktywności receptora TRPV1. Mediatory stanu zapalnego uwalniane z nabłonka jelitowego stymulują ból trzewny, podczas gdy aktywacja receptorów CB2 prawdopodobnie osłabia ich działanie.

Istnieją przesłanki, że jakościowa i ilościowa zmiana mikroflory jelitowej może wpływać na aktywność endogennych ligandów i mediatorów układu endokannabinoidowego (ECS). Chociaż mechanizmy regulacji poziomu endokannabinoidów i pokrewnych bioaktywnych lipidów przez wybrane bakterie nie są do końca poznane, wykazano, że suplementacja probiotykami może indukować wzrost stężenia endogennych kannabinoidów, tj. ) i 2-PG (palmitoiloglicerol). W eksperymencie na zwierzętach zastosowanie hamowania lipazy monoacyloglicerolowej zmniejszyło degradację 2-AG, co zmniejszyło endotoksemię i ogólnoustrojowe zapalenie. W innym badaniu delecja genu Myd88 kodującego białko receptora TLR (receptor Toll-like) w komórkach nabłonka jelitowego zmieniła skład mikroflory jelitowej, zmniejszyła syntezę anandamidu (AEA) i zwiększyła syntezę przeciwzapalnych endokannabinoidów , takie jak: 2-AG, 2-PG, 2OG. Uwolnione endokannabinoidy o właściwościach przeciwzapalnych mają zdolność aktywacji tzw. sierocych receptorów GPR119, które są związane z wydzielaniem mediatorów przeciwzapalnych. Ponadto wykazano, że wzrost stężenia LPS indukuje syntezę AEA i spadek hydrolazy amidu kwasów tłuszczowych (FAAH) w makrofagach, a także wzrost produkcji AEA w limfocytach obwodowych, co może mieć znaczenie dla regulacji funkcji bariery jelitowej i poziomu stanu zapalnego. Wyniki badań przeprowadzonych na modelu mysim ujawniły znaczenie mikroflory jelitowej w regulacji ekspresji genu NAPE-PLD (fosfolipaza D specyficzna dla n-acylofosfatydyloetanoloaminy), czyli enzymu biorącego udział w syntezie anandamidu oraz w selektywna regulacja ekspresji mRNA CB1. W modelu otyłych myszy zaobserwowano, że podawanie probiotyku obniżyło poziom ekspresji mRNA receptora CB1 przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia ligandu AEA i zwiększeniu ekspresji mRNA FAAH. W innych badaniach podanie probiotyku myszom skutkowało obniżeniem stężenia LPS w osoczu krwi, co korelowało zarówno z poziomem AEA, jak i ekspresją mRNA CB1 w nabłonku okrężnicy. W eksperymentach in vitro i in vivo na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że receptory CB2 są aktywowane, gdy występuje brak równowagi we wrodzonym układzie odpornościowym. Inflammasomy NLRP3 są tłumione przez autofagię, mechanizm, który może być zaangażowany w tłumienie stanu zapalnego i regulację bariery jelitowej, m.in. w zespole jelita drażliwego. Kolejnym czynnikiem będącym potencjalnym inhibitorem NLRP3 jest metabolit mikrobioty jelitowej, maślan, który należy do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Jego działanie korzystnie wpływa na funkcje komórek nabłonka jelitowego oraz stabilność bariery jelitowej. W badaniach przeprowadzonych na myszach wolnych od drobnoustrojów, po przeniesieniu mikrobioty jelitowej, zmienił się metabolizm endokannabinoidów w przewodzie pokarmowym. Zastosowanie terapii probiotycznej u myszy z wcześniej wywołaną dysbiozą jelitową zmieniło aktywację receptorów endokannabinoidowych, zachowanie zwierząt oraz zmniejszenie stanu zapalnego jelit. Inne wyniki badań wskazują, że hamowanie receptora CB1 u otyłych myszy stymuluje wydzielanie mucyny, która jest głównym źródłem składników odżywczych dla rozwoju Akkermansia muciniphila. Obserwacja ta potwierdza wyniki badań innych autorów, którzy wykazali możliwość regulacji receptorów CB2 przez niektóre gatunki bakterii jelitowych i związaną z tym odpowiedź immunologiczną.

Mechanizmy przekazywania sygnałów zapalnych z jelita do OUN nie są w pełni wyjaśnione. Wyniki badań wskazują jednak, że ogólnoustrojowy stan zapalny towarzyszący objawom depresyjnym jest związany ze zmianami w ekosystemie mikrobioty jelitowej oraz produkcją SCFA i innych metabolitów o charakterze neurobiologicznym. Co więcej, może również prowadzić do zmian w syntezie i uwalnianiu endokannabinoidów czy szlakach metabolicznych tryptofanu i kinureniny (KYN). Dotychczas zaobserwowano związek między ECS a szlakiem kynureniny w zaburzeniach neurologicznych, takich jak padaczka czy migrenowe bóle głowy, które wiążą się z nadmierną stymulacją komórek i ekscytotoksycznością. Najnowsze wyniki badań wskazują na możliwość modyfikacji przemian tryptofanu i kinureniny za pomocą terapii probiotycznej.

Istnieje ograniczona liczba badań na ludziach dotyczących roli mikroflory jelitowej w modulacji ECS. W dostępnym piśmiennictwie brakuje badań opisujących związek zmian mikrobioty jelitowej i jej metabolomu pod wpływem ukierunkowanej wieloszczepowej terapii probiotycznej na odpowiedź układu endokannabinoidowego i immunologicznego u osób poddanych dużemu stresowi fizycznemu i psychicznemu. Obserwacje, które zostaną poczynione u tancerzy suplementowanych wieloszczepowym probiotykiem zawierającym Lactobacillus helveticus Rosell-52 i Bifidobacterium longum Rosell-175, mogą pomóc w znalezieniu skutecznych narzędzi w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych i stresu z nimi związanego. Potencjalnym mechanizmem tego działania może być przywrócenie prawidłowej mikroflory jelitowej i profilu jej metabolitów, a także poprawa bariery jelitowej i funkcji endokannabinoidów.