Auswirkungen von Probiotika auf Darmmikrobiota, Endocannabinoid- und Immunaktivierung und Ermüdungssymptome bei Tänzern

Professionelle Tänzer werden aufgrund ihres hohen körperlichen Aktivitäts- und Wettkampfniveaus oft als künstlerische Athleten bezeichnet. Tanztraining über 11,5 Stunden pro Woche erhöht das Verletzungsrisiko (Frauen – meist Knochenverletzungen, Männer – meist Prellungen und Sehnenverletzungen). Einer der Gründe für die erhöhte Verletzungsanfälligkeit von Tänzern ist psychischer Stress. Die Beobachtungsergebnisse deuten darauf hin, dass sich Tänzer oft trotz Schmerzen dazu entscheiden, weiter zu trainieren, was die Geschmeidigkeit ihrer Bewegungen einschränkt und zu einer weiteren Erhöhung des Stresses führt. Gruppen von Menschen mit hoher körperlicher Aktivität sind stärker der funktionellen Dyspepsie (FD) und dem Reizdarmsyndrom (IBS) ausgesetzt, deren Auftreten mit chronischem Stress korreliert. Durch chronischen Stress und die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) werden entzündliche Prozesse in der Magen-Darm-Schleimhaut initiiert. Das Vorhandensein von Noradrenalin erhöht die Adhäsion von Bakterien und Viren an das Epithel, was wiederum das Immunsystem im Darm moduliert und deren Entzündung verstärkt. Systemisch wirkendes Cortisol bewirkt das Austreten von Tight Junctions (TJ)-Zellen und eine Erhöhung der Durchlässigkeit der Darmbarriere. Die Entzündung stimuliert die Ausschüttung von Cortisol, das den weiteren Kreislauf der Entzündung und Schwächung der Darmbarrierefunktion einleitet. Infolgedessen wirken Zytokine und Entzündungsmediatoren, die im Verlauf einer Entzündung freigesetzt werden, direkt auf die Nervenenden, die diese afferenten Nervensignale an das Gehirn weiterleiten, und werden zu einem körpereigenen Stressor.

Wenn sich exogene und endogene Stressfaktoren überlagern, erhöht sich die Stresswahrnehmung des Körpers, was letztendlich zu psychischen, physiologischen und Verhaltensänderungen führt.

Schmerzen und Depressionen sind häufige Komorbiditäten neuropsychiatrischen Ursprungs. Eines der Regulationssysteme des Körpers, das in beiden Fällen gestört ist, ist das Endocannabinoid-System (ECS). Es wurde vermutet, dass diese Krankheiten durch intensives und langanhaltendes Training verursacht werden können, das die Darmbarriere stört und Veränderungen im Profil der Metaboliten und der Funktion der Darmmikrobiota verursacht. Übertraining führt zu einem Anstieg der Cortisol-, Adrenalin- und Noradrenalinspiegel und zur Translokation von Lipopolysaccharid (LPS) aus dem Darm, wodurch die Konzentration entzündungsfördernder Zytokine im Körper erhöht wird. Dies führt zu einer Dysregulation des Gleichgewichts zwischen Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und zu Müdigkeit. Diese Veränderungen führen zu einer weiteren Aktivierung des Endocannabinoid-Systems und langfristig zu einer Schwächung der Anpassungsfähigkeit.

Die neuromodulatorischen Eigenschaften des Cannabinoidsystems manifestieren sich z.B. in kurz- und langfristiger synaptischer Plastizität und Modulation der Schmerzleitung. Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass das Endocannabinoid-System neben seiner Schlüsselrolle bei der Regulierung der Darmmotilität auch die sekretorischen Funktionen des Magen-Darm-Trakts und die Integrität des Darmepithels beeinflusst, was ein alternativer Weg sein könnte, um das Immunsystem und Entzündungen zu regulieren der Darm.

Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 (CB1) befinden sich präsynaptisch in der Zellmembran von Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems, und ihre Aktivierung hemmt die Freisetzung vieler Neurotransmitter, d. h. Acetylcholin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Glutamat und γ-Aminobuttersäure. Typ-2-Cannabinoid-Rezeptoren (CB2) befinden sich hauptsächlich auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, insbesondere B-Lymphozyten, Makrophagen und Monozyten. Ihre Aktivierung hemmt die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine und erhöht die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine.

Cannabinoid-Rezeptoren kommen sowohl im Immun- als auch im Verdauungssystem vor. Endogene Cannabinoide modifizieren die Reaktion des Körpers auf Stress, indem sie die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) beeinflussen. Stress führt zu einer erhöhten Aktivität von Endocannabinoiden, die hauptsächlich über die CB1-Cannabinoidrezeptoren zur Hemmung der Freisetzung von Kortikosteroiden führen. Darüber hinaus reduziert die Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt die Intensität der Schmerzleitung (Nozizeption), die durch Aktivierung, z. TRPV1-Vanilloid-Rezeptoren. Es wurde gezeigt, dass Entzündungen innerhalb des Darmepithels des Gastrointestinaltrakts eine Erhöhung der Nervenleitung von Neuronen verursachen, die CB1-Rezeptoren enthalten, was zu einer Veränderung des Anteils dieser Rezeptoren im Verhältnis zu dem hauptsächlich in der Zellmembran lokalisierten TRPV1 beiträgt Spinalganglienafferenzen (DRGs). Dadurch interagieren zwei verschiedene Rezeptoren und die TRPV1-Rezeptoraktivität wird aufgehoben. Aus dem Darmepithel freigesetzte Entzündungsmediatoren stimulieren viszerale Schmerzen, während die Aktivierung von CB2-Rezeptoren wahrscheinlich ihre Wirkung verringert.

Es gibt Hinweise darauf, dass eine qualitative und quantitative Veränderung der Darmmikrobiota die Aktivität körpereigener Liganden und Mediatoren des Endocannabinoid-Systems (ECS) beeinflussen kann. Obwohl die Regulationsmechanismen der Konzentration von Endocannabinoiden und verwandten bioaktiven Lipiden durch ausgewählte Bakterien nicht vollständig verstanden sind, wurde gezeigt, dass eine probiotische Supplementierung eine Erhöhung der Konzentration von endogenen Cannabinoiden, d. h. 2-AG, 2-OG (Oleoylglycerol ) und 2-PG (Palmitoylglycerin). In einem Tierversuch reduzierte die Verwendung von Monoacylglycerol-Lipase-Hemmung den Abbau von 2-AG, was Endotoxämie und systemische Entzündung reduzierte. In einer anderen Studie veränderte die Deletion des Myd88-Gens, das für das TLR-Rezeptorprotein (Toll-like-Rezeptor) kodiert, in Darmepithelzellen die Zusammensetzung der Darmmikrobiota, verringerte die Synthese von Anandamid (AEA) und erhöhte die Synthese von entzündungshemmenden Endocannabinoiden , wie zum Beispiel: 2-AG, 2-PG, 2 OG. Freigesetzte Endocannabinoide mit entzündungshemmenden Eigenschaften haben die Fähigkeit, sogenannte Orphan-GPR119-Rezeptoren zu aktivieren, die mit der Ausschüttung von entzündungshemmenden Mediatoren in Verbindung gebracht werden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Erhöhung der LPS-Konzentration die AEA-Synthese und eine Abnahme der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) in Makrophagen sowie eine Erhöhung der AEA-Produktion in peripheren Lymphozyten induziert, was für die Regulation von wichtig sein kann die intestinale Barrierefunktion und das Entzündungsniveau. Die Ergebnisse von Studien, die an einem Mausmodell durchgeführt wurden, zeigten die Bedeutung der Darmmikrobiota bei der Regulation der Expression des NAPE-PLD-Gens (Phospholipase D, spezifisch für n-Acylphosphatidylethanolamin), d. h. eines Enzyms, das an der Synthese von Anandamid und in die selektive Regulation der CB1-mRNA-Expression. In einem fettleibigen Mausmodell wurde beobachtet, dass die Verabreichung eines Probiotikums das Expressionsniveau der CB1-Rezeptor-mRNA verringerte, während die Konzentration des AEA-Liganden verringert und die Expression der FAAH-mRNA erhöht wurde. In anderen Studien führte die Verabreichung eines Probiotikums an Mäuse zu einer Abnahme der LPS-Konzentration im Blutplasma, die sowohl mit dem AEA-Spiegel als auch mit der Expression von CB1-mRNA im Dickdarmepithel korrelierte. In In-vitro- und In-vivo-Experimenten an Tiermodellen wurde beobachtet, dass CB2-Rezeptoren aktiviert werden, wenn ein Ungleichgewicht im angeborenen Immunsystem auftritt. Die NLRP3-Inflammasomen werden durch Autophagie unterdrückt, ein Mechanismus, der möglicherweise an der Unterdrückung von Entzündungen und der Regulierung der Darmbarriere beteiligt ist, z. beim Reizdarmsyndrom. Ein weiterer Faktor, der ein potenzieller NLRP3-Hemmer ist, ist der Darmmikrobiota-Metabolit Butyrat, der zu den kurzkettigen Fettsäuren gehört. Seine Wirkung wirkt sich positiv auf die Funktionen der Darmepithelzellen und die Stabilität der Darmbarriere aus. In Studien, die an keimfreien Mäusen durchgeführt wurden, veränderte sich nach Übertragung der Darmmikrobiota der Stoffwechsel von Endocannabinoiden im Magen-Darm-Trakt. Die Verwendung einer probiotischen Therapie bei Mäusen mit zuvor induzierter Darmdysbiose veränderte die Aktivierung von Endocannabinoid-Rezeptoren, das Verhalten der Tiere und eine Abnahme der Darmentzündung. Andere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung des CB1-Rezeptors bei fettleibigen Mäusen die Sekretion von Mucin stimuliert, das die Hauptnährstoffquelle für die Entwicklung von Akkermansia muciniphila ist. Diese Beobachtung bestätigt die Ergebnisse von Studien anderer Autoren, die die Möglichkeit der Regulation von CB2-Rezeptoren durch einige Arten von Darmbakterien und die damit verbundene Immunantwort nachgewiesen haben.

Die Mechanismen der Übertragung von Entzündungssignalen vom Darm zum ZNS sind nicht vollständig aufgeklärt. Die Ergebnisse der Forschung weisen jedoch darauf hin, dass die mit depressiven Symptomen einhergehende systemische Entzündung mit Veränderungen im Ökosystem der Darmmikrobiota und der Produktion von SCFA und anderen Stoffwechselprodukten neurobiologischer Natur verbunden ist. Darüber hinaus kann es auch zu Veränderungen in der Synthese und Freisetzung von Endocannabinoiden oder den Stoffwechselwegen von Tryptophan und Kynurenin (KYN) kommen. Bisher wurde beobachtet, dass bei neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie oder Migräne, die mit einer übermäßigen Zellstimulation und Exzitotoxizität einhergehen, ein Zusammenhang zwischen ECS und dem Kynurenin-Signalweg besteht. Neueste Forschungsergebnisse weisen auf die Möglichkeit hin, die Transformationen von Tryptophan und Kynurenin durch eine probiotische Therapie zu modifizieren.

Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Humanstudien zur Rolle der Darmmikrobiota bei der Modulation des ECS. Der verfügbaren Literatur fehlen Studien, die den Zusammenhang von Veränderungen der Darmmikrobiota und ihres Metaboloms unter dem Einfluss einer gezielten probiotischen Therapie mit mehreren Stämmen auf die Reaktion des Endocannabinoid- und Immunsystems bei Menschen beschreiben, die hohem körperlichen und geistigen Stress ausgesetzt sind. Beobachtungen, die bei Tänzern gemacht werden, die mit einem Multistamm-Probiotikum, das Lactobacillus helveticus Rosell-52 und Bifidobacterium longum Rosell-175 enthält, ergänzt werden, können helfen, wirksame Instrumente zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen und damit verbundenem Stress zu finden. Ein möglicher Mechanismus hinter dieser Wirkung könnte die Wiederherstellung der normalen Darmmikrobiota und des Profils ihrer Metaboliten sowie die Verbesserung der Darmbarriere und der Endocannabinoidfunktion sein.