Účinky probiotik na střevní mikroflóru, endokanabinoidní a imunitní aktivaci a příznaky únavy u tanečníků

Profesionální tanečníci jsou často označováni jako umělečtí sportovci kvůli jejich vysoké fyzické aktivitě a soutěži. Trénink tance přes 11,5 hodiny týdně zvyšuje riziko zranění (ženy – většinou poranění kostí, muži – většinou pohmožděniny a poranění šlach). Jedním z důvodů zvýšené náchylnosti tanečníků ke zraněním je psychický stres. Výsledky pozorování naznačují, že tanečníci se často rozhodnou pokračovat v tréninku i přes pocit bolesti, což omezuje plynulost jejich pohybů a vede k dalšímu nárůstu stresu. Vysoce fyzicky aktivní skupiny lidí jsou více vystaveny funkční dyspepsii (FD) a syndromu dráždivého tračníku (IBS), jejichž výskyt souvisí s chronickým stresem. V důsledku chronického stresu a aktivace hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové osy (HPA) dochází k iniciaci zánětlivých procesů v gastrointestinální sliznici. Přítomnost noradrenalinu zvyšuje adhezi bakterií a virů k epitelu, což následně moduluje imunitní systém ve střevech a zvyšuje jejich zánět. Systémově působící kortizol způsobuje únik buněk těsných spojení (TJ) a zvýšení permeability střevní bariéry. Zánět stimuluje sekreci kortizolu, který nastartuje další cyklus zánětu a oslabení funkce střevní bariéry. V důsledku toho cytokiny a zánětlivé mediátory uvolňované v průběhu zánětu působí přímo na nervová zakončení, která přenášejí tyto aferentní nervové signály do mozku, čímž se stávají endogenním stresorem.

Když se exogenní a endogenní stresové faktory překrývají, zvyšuje se vnímání stresu tělem, což v konečném důsledku vede k psychickým, fyziologickým a behaviorálním změnám.

Bolest a deprese jsou běžnými komorbiditami neuropsychiatrického původu. Jedním z regulačních systémů těla, který je v obou případech dysfunkční, je endokanabinoidní systém (ECS). Bylo navrženo, že tato onemocnění mohou být způsobena intenzivním a dlouhodobým cvičením, které narušuje střevní bariéru a způsobuje změny v profilu metabolitů a ve funkci střevní mikrobioty. Přetrénování vede ke zvýšení hladiny kortizolu, adrenalinu a noradrenalinu a k translokaci lipopolysacharidu (LPS) mimo střevo, čímž se zvyšuje koncentrace prozánětlivých cytokinů v těle. To má za následek dysregulaci rovnováhy mezi serotoninem (5-HT), dopaminem (DA) a kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) a únavou. Tyto změny vedou k další aktivaci endokanabinoidního systému a v dlouhodobém horizontu k oslabení adaptačních schopností.

Neuromodulační vlastnosti kanabinoidního systému se projevují kupř. v krátkodobé a dlouhodobé synaptické plasticitě a modulaci vedení bolesti. Výsledky výzkumu naznačují, že endokanabinoidní systém kromě své klíčové role v regulaci střevní motility ovlivňuje také sekreční funkce gastrointestinálního traktu a integritu střevního epitelu, což může být alternativní způsob regulace imunitního systému a zánětu střeva.

Kanabinoidní receptory typu 1 (CB1) se nacházejí presynapticky v buněčné membráně neuronů centrálního a periferního nervového systému a jejich aktivace inhibuje uvolňování mnoha neurotransmiterů, tj. acetylcholinu, noradrenalinu, dopaminu, serotoninu, glutamátu a kyseliny γ-aminomáselné. Kanabinoidní receptory typu 2 (CB2) se nacházejí především na povrchu buněk imunitního systému, zejména B-lymfocytů, makrofágů a monocytů. Jejich aktivace inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a zvyšuje uvolňování protizánětlivých cytokinů.

Kanabinoidní receptory se nacházejí v imunitním i trávicím systému. Endogenní kanabinoidy modifikují reakci těla na stres ovlivněním osy hypotalamus hypofýza-nadledviny (HPA). Stres vede ke zvýšené aktivitě endokanabinoidů, které zejména prostřednictvím kanabinoidních receptorů CB1 vedou k inhibici uvolňování kortikosteroidů. Aktivace CB1 receptorů v gastrointestinálním traktu navíc snižuje intenzitu vedení bolesti (nocicepce), která je indukována aktivací, např. Vaniloidní receptory TRPV1. Bylo prokázáno, že zánět ve střevním epitelu gastrointestinálního traktu způsobuje zvýšení nervové vodivosti neuronů obsahujících receptory CB1, což přispívá ke změně podílu těchto receptorů ve vztahu k TRPV1 umístěnému hlavně v buněčné membráně aferenty dorzálních kořenových ganglií (DRG). Výsledkem je, že dva různé receptory interagují a aktivita receptoru TRPV1 je zrušena. Zánětlivé mediátory uvolněné ze střevního epitelu stimulují viscerální bolest, zatímco aktivace CB2 receptorů pravděpodobně snižuje jejich účinek.

Existují náznaky, že kvalitativní a kvantitativní změna střevní mikrobioty může ovlivnit aktivitu endogenních ligandů a mediátorů endokanabinoidního systému (ECS). Přestože mechanismy regulace hladiny endokanabinoidů a příbuzných bioaktivních lipidů vybranými bakteriemi nejsou zcela objasněny, ukázalo se, že probiotická suplementace může vyvolat zvýšení koncentrace endogenních kanabinoidů, tedy 2-AG, 2-OG (oleoylglycerol ) a 2-PG (palmitoylglycerol). V experimentu na zvířatech použití inhibice monoacylglycerollipázy snížilo degradaci 2-AG, což snížilo endotoxémii a systémový zánět. V jiné studii delece genu Myd88 kódujícího protein receptoru TLR (toll-like receptor) ve střevních epiteliálních buňkách změnila složení střevní mikrobioty, snížila syntézu anandamidu (AEA) a zvýšila syntézu protizánětlivých endokanabinoidů jako například: 2-AG, 2-PG, 2 OG. Uvolněné endokanabinoidy s protizánětlivými vlastnostmi mají schopnost aktivovat tzv. sirotčí receptory GPR119, které jsou spojeny se sekrecí protizánětlivých mediátorů. Navíc se ukázalo, že zvýšení koncentrace LPS indukuje syntézu AEA a snížení amidhydrolázy mastných kyselin (FAAH) v makrofázích, stejně jako zvýšení produkce AEA v periferních lymfocytech, což může být důležité pro regulaci funkce střevní bariéry a úroveň zánětu. Výsledky studií provedených na myším modelu odhalily význam střevní mikroflóry v regulaci exprese genu NAPE-PLD (fosfolipáza D specifická pro n-acylfosfatidylethanolamin), tedy enzymu účastnícího se syntézy anandamidu a selektivní regulace exprese CB1 mRNA. U obézního myšího modelu bylo pozorováno, že podávání probiotika snížilo hladinu exprese mRNA receptoru CB1, zatímco snížilo koncentraci ligandu AEA a zvýšilo expresi mRNA FAAH. V jiných studiích vedlo podávání probiotika myším ke snížení koncentrace LPS v krevní plazmě, což korelovalo jak s hladinou AEA, tak s expresí CB1 mRNA v epitelu tlustého střeva. V in vitro a in vivo experimentech na zvířecích modelech bylo pozorováno, že CB2 receptory jsou aktivovány, když dojde k nerovnováze ve vrozeném imunitním systému. Inflammasomy NLRP3 jsou potlačeny autofagií, mechanismem, který se může podílet na potlačení zánětu a regulaci střevní bariéry, např. u syndromu dráždivého tračníku. Dalším faktorem, který je potenciálním inhibitorem NLRP3, je metabolit střevní mikrobioty, butyrát, který patří mezi mastné kyseliny s krátkým řetězcem. Jeho působení má pozitivní vliv na funkce střevních epiteliálních buněk a stabilitu střevní bariéry. Ve studiích prováděných na bezmikrobních myších se po přenesení střevní mikrobioty změnil metabolismus endokanabinoidů v gastrointestinálním traktu. Použití probiotické terapie u myší s dříve navozenou střevní dysbiózou změnilo aktivaci endokanabinoidních receptorů, chování zvířat a pokles střevních zánětů. Jiné výsledky výzkumu naznačují, že inhibice receptoru CB1 u obézních myší stimuluje sekreci mucinu, který je primárním zdrojem živin pro vývoj Akkermansia muciniphila. Toto pozorování potvrzuje výsledky studií jiných autorů, kteří prokázali možnost regulace CB2 receptorů některými druhy střevních bakterií a s tím související imunitní odpověď.

Mechanismy přenosu zánětlivých signálů ze střeva do CNS nejsou zcela objasněny. Výsledky výzkumu však naznačují, že systémový zánět doprovázející depresivní symptomy je spojen se změnami v ekosystému střevní mikrobioty a produkcí SCFA a dalších metabolitů neurobiologické povahy. Navíc může také vést ke změnám v syntéze a uvolňování endokanabinoidů nebo metabolických drah tryptofanu a kynureninu (KYN). Dosud bylo pozorováno, že existuje souvislost mezi ECS a kynureninovou dráhou u neurologických poruch, jako je epilepsie nebo migrénové bolesti hlavy, které jsou spojeny s nadměrnou buněčnou stimulací a excitotoxicitou. Nejnovější výsledky výzkumu naznačují možnost modifikace přeměn tryptofanu a kynureninu probiotickou terapií.

Existuje omezený počet lidských výzkumů o úloze střevní mikroflóry v modulaci ECS. V dostupné literatuře chybí studie popisující vztah změn střevní mikrobioty a jejího metabolomu pod vlivem cílené, vícekmenové probiotické terapie na reakci endokanabinoidního a imunitního systému u osob vystavených vysoké fyzické a psychické zátěži. Pozorování, která budou u tanečníků doplněna o multi kmenové probiotikum obsahující Lactobacillus helveticus Rosell-52 a Bifidobacterium longum Rosell-175, mohou pomoci najít účinné nástroje v léčbě gastrointestinálních poruch a stresu s tím souvisejícího. Potenciálním mechanismem za tímto působením může být obnovení normální střevní mikroflóry a profilu jejích metabolitů, stejně jako zlepšení střevní bariéry a funkce endokanabinoidů.