Uppsatt: Använda polygenpoäng för att vägleda BB -terapi i HF med milt reducerat EF (UPBEAT)

Hjärtsvikt (HF) är ett stort folkhälsoproblem som visar stor variation i progression och svar på terapi. Beta-blockerare (BB) är hörnstenen i behandlingen för HF-reducerad ejektionsfraktion (HFREF) men endast ~ 25% av patienterna upplever en markant och långvarig ejektionsfraktion (EF) svar, och de kan ha oönskade biverkningar (trötthet, depression, erektil dysfunktion, andra). Potentialen för precisionsmedicin att förbättra HF -vården är stor, men trots bevis på koncept saknas det fortfarande handlingsbara sätt att använda genomiska eller biomarkörstrategier för att förutsäga svar på typisk behandling. En viktig begränsning av farmakogenetik hittills är att de flesta studier använde kandidatgenmetoder, förutsatt att andra loci inte är meningsfulla. Oopartade tillvägagångssätt (t.ex. Genomfattande [GW] förening) övervinner detta, men den typiska analysen kräver stränga signifikansnivåer som resulterar i saknade potentiellt viktiga variationskällor. Vanliga komplexa sjukdomar och läkemedelsresponser kommer sannolikt inte att vara under starkt enstaka inflytande (t.ex. Mendeliansk sjukdom), och istället påverkas troligen av många loci som har relativt svaga effekter (dvs polenicitet); Sådana fenotyper hanteras bättre med tillvägagångssätt som polygeniska riskpoäng. PI har utvecklat och validerat en polygen poäng för BB-läkemedelsrespons (när det gäller dödlighetsförmåner) i HF för europeiska förfäder och utvecklar för närvarande en ny poäng för olika förfäder, särskilt afrikanska förfäder och blandade populationer. För att flytta detta nya paradigm för precisionsmedicin framåt till klinisk användbarhet behövs en randomiserad studie av BB av genomiska (polygenpoäng) undergrupper. Dessutom uteslutte viktiga studier av BB i HF patienter med milt minskade EF (HFMEF, 40-50%), vilket representerar en folkhälsoproblem med betydande storlek (en uppskattad prevalens av 1,6 M-amerikaner) där BB för närvarande inte kan användas och med begränsade data för att vägleda vem som inte bör få denna nyckelterapi. HFMEF-patienter har onormal systolisk funktion, höga händelseshastigheter, delar många egenskaper med HFREF, och den polygeniska svarsresultatet skiljer korrekt svarare från icke-svarande i denna grupp, vilket gör dem till den ideala gruppen av patienter för att testa genomiskt riktad BB-behandling i en klinisk studie. Denna pilotstudie kommer att visa genomförbarheten av en framtida fas 2 -studie. Denna studie, om framgångsrik skulle potentiellt skulle revolutionera HF -vård genom att demonstrera tecken på effektivitet när det gäller polygen läkemedelsinriktning.