OPBEAT: Brug af polygene score til at guide BB -terapi i HF med mildt reduceret EF (UPBEAT)

Hjertesvigt (HF) er et stort folkesundhedsproblem, der viser bred variation i progression og respons på terapi. Betablokkere (BB) er hjørnestenen i behandlingen af ​​HF-reduceret ejektionsfraktion (HFREF), men kun ~ 25% af patienterne oplever en markant og vedvarende ejektionsfraktion (EF), og de kan have uønskede bivirkninger (træthed, depression, erektil dysfunktion, andre). Potentialet for præcisionsmedicin til forbedring af HF -pleje er stort, men på trods af bevis for koncept mangler der stadig handlingsmæssige måder at bruge genomiske eller biomarkørstrategier til at forudsige respons på typisk behandling. En vigtig begrænsning af farmakogenetik til dato er, at de fleste undersøgelser, der anvendte kandidatgenmetoder, under forudsætning af, at andre loci ikke er meningsfulde. Uvildige tilgange (f.eks. Genomfattende [GW] Association) overvinder dette, men den typiske analyse kræver strenge signifikansniveauer, der resulterer i manglende potentielt vigtige variationskilder. Almindelig kompleks sygdom og medikamentresponser er usandsynligt, at de er under stærk enkelt-Loci-indflydelse (f.eks. Mendelian sygdom) og er i stedet sandsynligvis påvirket af mange loci, der har relativt svage effekter (dvs. polygenicitet); Sådanne fænotyper er bedre taklet med tilgange som polygenrisikoscore. PI har udviklet og valideret en polygen score for BB-lægemiddelrespons (med hensyn til dødelighedsydelse) hos HF for europæiske forfædres patienter og udvikler i øjeblikket en ny score for forskellige forfædre, særlig afrikansk aner og blandede populationer. For at flytte dette nye paradigme til præcisionsmedicin fremad til klinisk anvendelighed er det nødvendigt med et randomiseret forsøg med BB af genomiske (polygeniske score) undergrupper. Derudover udelukkede pivotale forsøg med BB hos HF patienter med mildt reduceret EF (HFMEF, 40-50%), der repræsenterer et folkesundhedsspørgsmål af betydelig størrelse (en estimeret forekomst af 1,6M amerikanere), hvor BB i øjeblikket muligvis ikke kan bruges og med begrænsede data til at guide, hvem der skal eller ikke skal modtage denne nøglebehandling. HFMEF-patienter har unormal systolisk funktion, høje begivenhedshastigheder, deler mange egenskaber med HFREF, og den polygeniske respons-score adskiller respondenterne fra ikke-responderende i denne gruppe, hvilket gør dem til den ideelle gruppe af patienter, hvor man kan teste genomisk målrettet BB-behandling i et klinisk forsøg. Denne pilotundersøgelse vil demonstrere gennemførligheden af ​​en fremtidig fase 2 -undersøgelse. Denne undersøgelse, hvis det lykkes, ville potentielt revolutionere HF -pleje ved at demonstrere tegn på effektivitet med hensyn til polygenisk lægemiddelmålretning.