Ottima: usando i punteggi poligenici per guidare la terapia BB in HF con EF leggermente ridotto (UPBEAT)

L'insufficienza cardiaca (HF) è un grave problema di salute pubblica che mostra ampie variazioni nella progressione e nella risposta alla terapia. I beta-bloccanti (BB) sono la pietra angolare del trattamento per la frazione di eiezione ridotta di HF (HFREF) ma solo ~ 25% dei pazienti sperimenta una risposta marcata e sostenuta di eiezione (EF) e possono avere effetti collaterali indesiderati (affaticamento, depressione, disfunzione erettile, altri). Il potenziale per la medicina di precisione per migliorare le cure HF è eccezionale, ma nonostante la prova del concetto, manca ancora modi attuabili per usare strategie genomiche o biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento tipico. Una limitazione importante della farmacogenetica fino ad oggi è che la maggior parte degli studi ha utilizzato approcci genici candidati, supponendo che altri loci non siano significativi. Approcci imparziali (ad es. Associazione del genoma [GW]) supera questo, ma l'analisi tipica richiede livelli di significatività rigorosi che si traducono in fonti di variazione potenzialmente importanti. È improbabile che le risposte comuni di malattie e farmaci complesso siano sottoposti a una forte influenza a singolo loci (ad esempio, malattia mendeliana) e invece sono probabilmente influenzati da molti loci che hanno effetti relativamente deboli (cioè poligenicità); Tali fenotipi sono meglio affrontati con approcci come i punteggi di rischio poligenico. Il PI ha sviluppato e convalidato un punteggio poligenico per la risposta alla droga BB (in termini di beneficio di mortalità) in HF per i pazienti con antenati europei e sta attualmente sviluppando un nuovo punteggio per diversi ance, particolari antenati africani e popolazioni miscelate. Per spostare questo nuovo paradigma per la medicina di precisione in avanti verso l'utilità clinica, è necessario uno studio randomizzato di BB con sottogruppi genomici (punteggio poligenico). Inoltre, studi fondamentali di BB in HF hanno escluso i pazienti con EF lievemente ridotto (HFMEF, 40-50%), che rappresentano un problema di salute pubblica di dimensioni significative (una prevalenza stimata di 1,6 m americani) in cui attualmente BB può o non può essere utilizzato e con dati limitati per guidare chi o non dovrebbe ricevere questa terapia chiave. I pazienti con HFMEF hanno una funzione sistolica anormale, alti tassi di eventi, condividono molte caratteristiche con HFREF e il punteggio di risposta poligenica differenzia correttamente i soccorritori dai non responder in questo gruppo, rendendoli il gruppo ideale di pazienti in cui testare il trattamento BB mirato genomicamente in uno studio clinico. Questo studio pilota dimostrerà la fattibilità di uno studio futuro di fase 2. Questo studio, in caso di successo, rivoluzionerebbe potenzialmente l'assistenza HF dimostrando segni di efficacia in termini di targeting di farmaci poligenici.