Upbeat: Použití polygenních skóre k vedení BB terapie v HF s mírně sníženým EF (UPBEAT)

Srdeční selhání (HF) je hlavním problémem veřejného zdraví, který vykazuje širokou změnu v progresi a reakci na terapii. Beta-blokátory (BB) jsou základním kamenem léčby HF snížené ejekční frakce (HFREF), ale pouze ~ 25% pacientů zažívá výraznou a trvalou ejekční frakci (EF) a mohou mít nežádoucí vedlejší účinky (únava, deprese, erektilní dysfunkci). Potenciál pro precizním medicíně ke zlepšení péče o HF je skvělý, ale navzdory důkazu o konceptu je stále chybět způsoby, jak používat genomické nebo biomarkerové strategie k předpovídání reakce na typickou léčbu. Důležitým omezením farmakogenetiky je dosud to, že většina studií používala přístupy kandidátského genu za předpokladu, že jiné lokusy nejsou smysluplné. Nezaujaté přístupy (např. Asociace celého genomu [GW]) to překonává, ale typická analýza vyžaduje přísné úrovně významnosti, které mají za následek chybějící potenciálně důležité zdroje variace. Je pravděpodobné, že běžné komplexní onemocnění a reakce na léčivo budou pod silným vlivem s jedním loci (např. Mendeliánské onemocnění) a místo toho jsou pravděpodobně ovlivněny mnoha lokusy, které mají relativně slabé účinky (tj. Polygenity); Takové fenotypy jsou lépe řešeny přístupy, jako je skóre polygenních rizik. PI vyvinula a ověřovala polygenní skóre pro BB léčivo-reakci (z hlediska úmrtnosti) u HF u evropských pacientů s předchůzím a v současné době vyvíjí nové skóre pro různé předky, konkrétní africké předky a obdivované populace. Pro přesun tohoto nového paradigmatu pro precizní medicínu vpřed na klinickou užitečnost je zapotřebí randomizovaná studie BB genomickou (polygenní skóre) podskupiny. Kromě toho klíčové studie BB u HF vyloučené pacienty s mírně sníženou EF (HFMEF, 40-50%), což představuje problém veřejného zdraví s významnou velikostí (odhadovaná prevalence 1,6 m Američanů), kde v současné době BB může nebo nemusí být použity, a s omezenými údaji, které by měly vést, kdo nebo by neměl dostávat tuto klíčovou terapii. Pacienti s HFMEF mají abnormální systolickou funkci, vysokou míru událostí, sdílejí mnoho charakteristik s HFREF a skóre polygenní odezvy správně odlišuje respondenty od nereagujících v této skupině, což z nich činí ideální skupinu pacientů, u nichž pro testování genomicky zacílené léčby BB v klinické studii. Tato pilotní studie prokáže proveditelnost budoucí studie fáze 2. Tato studie, pokud by byla úspěšná, by potenciálně revolucionizovala péči o HF tím, že prokáže známky účinnosti, pokud jde o cílení na polygenní léky.